长链亲脂性氮氧自由基HPN衍生物的设计合成及对缺氧小鼠存活的影响

• Published in: 浙江大学学报（医学版） Vol. 51; no. 4; pp. 415 - 421
• Main Authors: 达清越, 张洁, 张朋朋, 石志群, 马慧萍, 景临林
• Format: Journal Article
• Language: Chinese
• Published: 西安交通大学第一附属医院脑科学研究中心,陕西西安710061%中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院药剂科全军高原医学实验室,甘肃兰州730050%西安交通大学第一附属医院脑科学研究中心,陕西西安710061 2022; 兰州大学药学院,甘肃兰州730000
• Subjects: 亲脂性; 合成; 2-(4′-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷-1-氧基-3-氧化物; 抗缺氧; 氮氧自由基; 小鼠; 长链
• ISSN: 1008-9292
• DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0174

R914.4; 目的:设计合成长链取代的2-(4′-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷-1-氧基-3-氧化物(HPN)衍生物,以增强HPN的抗缺氧活性.方法:以乙腈为溶剂、碳酸钾为缚酸剂,60℃反应条件下将HPN分别与6-溴己醇、6-溴己酸乙酯和6-溴己烷进行烷基化反应得到3个长链亲脂性HPN衍生物1、3和5;衍生物1在氢氧化钠甲醇/水体系下经过水解反应得到衍生物2;以二氯甲烷为溶剂,N,N′-二异丙基碳二亚胺为脱水剂,HPN与己酸进行酯化反应,得到衍生物4.采用红外光谱、电子顺磁共振和高分辨质谱表征衍生物1～5的结构,高效液相色谱法检测衍生物的纯度,计算油水分配系数(logP值)评估衍生物的脂溶性,并通过缺氧小鼠常压密闭缺氧实验和急性减压耐受实验考察HPN及衍生物1～5的抗缺氧活性.结果:5个衍生物的结构经红外光谱、电子顺磁共振和高分辨质谱分析确认,产率均在92％以上,纯度均在96％以上.衍生物1～5的logP值分别为2.78、2.00、2.04、2.88和3.10,均高于HPN(0.97);在给药剂量为0.3 mmol/kg时均能显著延长常压密闭缺氧小鼠的生存时间,并将急性减压缺氧小鼠的死亡率分别下降至60％、70％、60％、70％、40％.结论:衍生物1～5的合成方法简便,产率较高,且在剂量较小的情况下,仍然表现出类似或优于HPN的抗缺氧活性,其中衍生物5的活性最佳.