抑制剂对溴结构域蛋白4的两个溴结构域选择机制的多副本分子动力学模拟和自由能分析

• Published in: 化学物理学报（英文版） Vol. 36; no. 6; pp. 725 - 739
• Main Authors: 李梦, 刘新国, 张少龙, 孙嘉豪, 张庆刚, 陈建中
• Format: Journal Article
• Language: Chinese
• Published: 山东师范大学物理与电子科学学院,济南 250358%山东交通学院理学院,济南 250357 2023
• Subjects: 溴结构域; 多副本分子动力学模拟; Multiple replica molecular dynamics simula-tion; 结合选择性; 自由能预测; Bromodomain; Free energy prediction; Binding selectivity
• ISSN: 1674-0068
• DOI: 10.1063/1674-0068/cjcp2208126

溴结构域蛋白4在细胞周期调节中至关重要,已成为治疗各种癌症的潜在靶标.溴结构域蛋白4包含两个溴结构域,即BD1和BD2.研究表明,选择性地抑制BD1或BD2可能提供更有效的治疗方案.因此,了解抑制剂对BD1和BD2结合的选择性机制对于开发BD1和BD2的高选择性抑制剂至关重要.本文利用多副本分子动力学模拟研究了抑制剂SG3-179、GSK778和GSK620对BD1和BD2的结合选择性.结果显示,BD1比BD2具有更强的结构灵活性,而且BD1和BD2表现出不同的内部动力学.对自由能景观的分析表明,BD1和BD2的构象分布存在明显的差异.结合自由能预测表明,熵变、静电相互作用和范德华相互作用是SG3-179、GSK778和GSK620对BD1和BD2选择性结合的关键因素.单个残基能量贡献的计算表明,(BD1,BD2)中的残基(W81,W374)、(P82,P375)、(Q85,K378)、(V87,V380)、(L92,L385)、(N93,G386)、(L94,L387)、(C136,C429)、(N140,N433)、(K141,P434)、(D144,H437)和(I146,V439)在SG3-179、GSK778和GSK620与BD1和BD2的结合中产生明显的能量差异,它们可以作为开发针对BD1或BD2的高选择性抑制剂的有效靶点.相关信息可为提高抑制剂对BD1和BD2的选择性提供重要的理论指导.