Pharmakologische Hemmung der Mikrogliareaktion bei der ALS – NO-Blockade als mögliche neue Therapiestrategie?
Die Pathomechanismen, die zur Motoneuronerkrankung Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) führen, sind komplex und beinhalten Störungen von neuronalen und nicht-neuronalen Zellen. Die derzeitigen Kenntnisse zur Pathogenese stützen sich auf Untersuchungen von transgenen Mäusen, die Mutationen im humanen Cu...
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Published in | Aktuelle Neurologie |
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Main Authors | , , , |
Format | Conference Proceeding |
Language | German |
Published |
02.09.2008
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Summary: | Die Pathomechanismen, die zur Motoneuronerkrankung Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) führen, sind komplex und beinhalten Störungen von neuronalen und nicht-neuronalen Zellen. Die derzeitigen Kenntnisse zur Pathogenese stützen sich auf Untersuchungen von transgenen Mäusen, die Mutationen im humanen Cu/Zn Superoxid Dismutase (mSOD1) Gen tragen und ein etabliertes Modell für die familiäre Form der ALS darstellen. Frühzeitige Mikroglia-Aktivierung scheint von entscheidender Bedeutung für das Voranschreiten der Motoneuron-Degeneration zu sein. Über welchen Mechanismus mSOD1-Mikroglia neuronalen Zelltod verstärken, ist ungeklärt. Mit 2-Photonen-Lasermikroskopie (2P-LSM) wurde die Mikroglia-Motilität in Wildtyp und im Vergleich hierzu in SOD1-G93A Mäusen unter in vivo Bedingungen im Vorderseitenstrang analysiert. Zur Untersuchung einer gerichteten Mikroglia-Antwort wurde durch eine Laserimpuls eine axonale Dissektion induziert. Mittels time-lapse 2P-LSM fand sich in präsymptomatischen Stadien zunächst eine überschiessende Reaktion von Mikroglia auf kleine Laserläsionen während in symptomatischen Stadien hochgradig amöboid transformierte mSOD1-Mikroglia nahezu keine Reaktion auf eine Laserläsion zeigte. Dies weist auf eine zweiphasischen Verlauf der Mikroglia-Aktivierung im ALS-Mausmodell hin: (a) einer initialen Mikroglia-Überaktivierung in präsymptomatischen und frühen Krankheitsstadien und (b) einem Verlust der gerichteten Mikroglia-Reaktion in späten Stadien der Erkrankung. Zur Beeinflussung der überaktivierten Mikroglia in präsymptomatischen Stadien wurden Mikroglia-hemmende Substanzen im Tiermodell eingesetzt, die in den NO-Stoffwechsel eingreifen. Die Rolle der Mikroglia und die Ergebnisse dieses Therapieversuchs am SOD1-G93A Mausmodell werden in dieser Präsentation diskutiert werden und in Zusammenhang mit weiteren aktuellen immunmodulatorischen Studien gesetzt werden. |
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ISSN: | 0302-4350 1438-9428 |
DOI: | 10.1055/s-0028-1086573 |