Les Propriétés Antiapoptotiques et Antiautophagiques du Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide Assurent une Protection Neuronale dans des Modèles in Vitro et in Vivo de la Maladie de Parkinson

• Main Author: Lamine-Ajili, Asma
• Format: Dissertation
• Language: French
• Published: ProQuest Dissertations & Theses 01.01.2018
• Subjects: Aging; Alzheimers disease; Apoptosis; Autophagy; Blood-brain barrier; Cellular biology; Cytokines; Enzymes; Immunology; Inflammation; Localization; Metabolism; Neuroblastoma; Neurodegeneration; Neuropeptides; Neurosciences; Neurotoxicity; Oncology; Oxidative stress; Parkinsons disease; Pharmacokinetics; Pharmacology; Polypeptides; Tumor necrosis factor-TNF
• ISBN: 9798379451660

Les maladies neurodégénératives ont longtemps été considérées comme un danger non seulement pour les personnes âgées mais aussi pour une certaine proportion d’adultes suite à la découverte des formes héréditaires. Avec l’augmentation de l’espérance de vie, ces maladies constituent un problème de santé publique de plus en plus préoccupant. L’une d’entre elles, la maladie de Parkinson (MP), classée deuxième après la MA pour sa prévalence, est d’évolution lente et se manifeste sur le plan clinique par l’apparition de troubles du mouvement caractérisés par une instabilité ou une rigidité posturale, des tremblements au repos et une bradykinésie ou une akinésie. Causée par la destruction massive des neurones du mésencéphale, et plus particulièrement des neurones dopaminergiques de la substance noire (SN), l’étiologie exacte de la MP est encore peu connue. Plusieurs hypothèses ont été émises en vue d’élucider la physiopathologie de cette maladie. En particulier, de nombreuses études ont démontré le rôle causal que jouent différents processus physiopathologiques, à savoir le stress oxydatif, l’excitotoxicité et la neuro-inflammation, dans le développement d’un dysfonctionnement mitochondrial menant ultimement à une mort apoptotique progressive des neurones dopaminergiques de la SN. De plus, d’autres travaux ont rapporté une implication du processus autophagique et d’autres formes de mort cellulaire dans la dégénérescence de ces mêmes neurones. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement curatif et/ou préventif contre la MP. Seule la thérapie symptomatique est utilisée auprès des patients parkinsoniens visant le soulagement des complications motrices. Ainsi, de nombreuses classes médicamenteuses basées sur le contrôle des processus délétères en lien avec l’excitotoxicité, le stress oxydatif, les évènements pro-inflammatoires et apoptotiques ont été explorées afin d’arrêter la mort neuronale associée avec la MP. Parmi ces traitements, citons notamment des anti-inflammatoires et des antiapoptotiques. Cependant, aucune de ces stratégies n'est apparue comme pleinement satisfaisante, entre autres parce que plusieurs de ces substances sont incapables de franchir la barrière hémoencéphalique (BHE) et/ou ne sont pas à action concertée multicible. Compte tenu du caractère multifactoriel de la MP, il importe de rechercher une substance médicamenteuse capable non seulement de cibler l’ensemble des mécanismes délétères menant à la destruction des neurones dopaminergiques mais aussi de traverser la BHE.Le Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide (PACAP) est un neuropeptide découvert initialement pour sa capacité à stimuler la formation d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dans des cellules hypophysaires de rat en culture. Capable d’interagir avec trois récepteurs distincts, i.e. PAC1, VPAC1 et VPAC2, le PACAP est doté de multiples actions physiologiques aussi bien sur le système nerveux central que sur les systèmes respiratoire, cardiovasculaire, digestif, immunitaire, reproducteur, etc. De nombreux effets neuroprotecteurs du PACAP ont été observés dans divers modèles d’atteintes neurologiques incluant la MP. Ces effets sont principalement médiés par le récepteur PAC1. En particulier, il fut démontré que le PACAP protège les neurones corticaux de rat contre l’excitotoxicité induite par le glutamate. De plus, grâce à son pouvoir antioxydant, celui-ci est capable de contrer le stress oxydatif induit par l’H2O2 sur plusieurs types cellulaires.