Epithelial Barrier Protection: Implications for HIV Susceptibility

• Main Author: Edfeldt, Gabriella
• Format: Dissertation
• Language: English
• Published: ProQuest Dissertations & Theses 01.01.2020
• Subjects: Acquired immune deficiency syndrome; AIDS; Dissertations & theses; Epidemiology; Females; HIV; Human immunodeficiency virus; Human papillomavirus; Immunology; Localization; Memory; Public health; Virology; Women; Womens health; Young adults
• ISBN: 9798744402075

Majoriteten av nya hiv-infektioner sker via sexuell överföring där hiv-viruset måste ta sig igenom mottagarens skyddande genitala slemhinna för att träffa på en målcell att infektera. I denna avhandling har vi studerat vävnadsprover från den genitala och rektala slemhinnan, och hur den påverkas av olika faktorer. Slemhinnan består av epitelceller som hålls samman av ett ”klisterprotein”, E-cadherin. Inuti slemhinnan finns olika immunceller bl.a CD4+ hiv målceller och CD8+ T-celler som kan döda virus-infekterade celler. Genom att fotografera histologiskt infärgade vävnads-snitt från apa och människa har vi visualiserat olika celler och strukturen av E-cadherin. Vi har utvecklat digitala bildanalysprogram för att automatiskt mäta hur epitelet hålls samman samt kvantifiera antalet immunceller. I arbete I undersökte vi ifall en profylaktisk gel som blockerar hiv från att binda till målceller, hade negativ påverkan på den rektala slemhinnan hos apor. Med hjälp av bildanalys såg vi att epitelet var opåverkat men att behandlingen ökade antalet CD4+ målceller i slemhinnan marginellt vilket inte tros öka risken för hiv vid användande av gelen. I arbete II studerade vi en vävnadsspecifik typ av CD8+ minnes-T-celler. Vaccin som stimulerar tillverkning av vävnadsspecifika minnes-celler ger ett starkt skydd mot infektioner. Vi visade för första gången att dessa vävnadsspecifika minnes-celler fanns i genital-slemhinnan hos kvinnor, samt att hiv-infekterade kvinnor hade fler av dessa celler som inte uttryckte CD103, ett protein som binder till E-cadherin och därmed ankrar fast cellerna i slemhinnan. Vår data tyder på att hiv-infekterade kvinnor har ett större inflöde av dessa CD8+minnes-T-celler till slemhinnan, men att dessa celler ej har hunnit uppreglera sina CD103 proteiner. Kvinnor som använder en viss typ av p-spruta som innehåller ett konstgjort progesterone (DMPA) har visat sig ha ökad risk att smittas av HIV. I arbete III visade vi att kvinnor som använder DMPA hade ett tunnare ytskikt på sin slemhinna och att deras målceller låg närmare ytan. Detta tyder på att hiv enklare kan passera slemhinnan och snabbare träffa på en målcell, vilket kan förklara den ökade hiv-risken vid DMPA-användning. Slemhinnan är täckt av bakterier, goda bakterier kan stärka slemhinnans försvar medan elakartade bakterier kan bidra till ökad hiv risk. I arbete IV upptäckte vi att kvinnor med en viss typ av Lactobaciller hade en stabilare slemhinna. Vi mätte även proteiner i sekret från slemhinnan och såg att de kvinnor som hade de goda bakterierna Lactobaciller var kopplade till högre nivåer av anti-inflammatoriska och epitel-stabiliserande proteiner. Sammantaget visar denna avhandling att bildanalys är ett användbart verktyg för att studera den genitala slemhinnan. Olika faktorer påverkar stabilitet och närvaro av immunceller i slemhinnan vilket kan leda till ökad hiv risk. Dessa resultat lägger grunden för framtida forskning att utveckla metoder för att stärka slemhinnan och öka skyddet mot sexuellt överförbara infektioner.