아포에이 크링글 단백질의 신생혈관 억제 효능과 암의 성장 및 간 전이 억제 효능에 관한 연구

• Published in: Clinical and molecular hepatology Vol. 9; no. 3s; p. 35
• Main Authors: 김장성, 안진형, 유현경, 이호정, 이석근, 정수일, 박두홍, 윤엽
• Format: Journal Article
• Language: Korean
• Published: 대한간학회 17.06.2003
• Subjects: 간 전이; 신생혈관억제제; 아포리포프로테인; 직장암
• ISSN: 2287-2728; 2287-285X

배경/목적: 암세포가 1-2 mm3 크기 이상의 조직으로 성장하려면 새로운 혈관을 형성하여 영양분을 공급받아야 하며 이때 암에 관련된 혈관을 구성하는 내피세포는 급격히 분열 분화해 새로운 혈관을 형성한다. 본 연구에서는 인간의 lipoprotein(a)의 구성요소 중 하나인 apolipoprotein(a)의 Kringle (LK) domain을 대상으로 신혈관형성 억제기능을 규명하며 이를 이용한 항암 효능을 규명하고자 하였다. 특히 암의 전이 억제능을 조사하기 위하여 피부암의 전이 및 직장암의 경우 빈번히 발생하는 간 조직으로의 전이를 억제하는 효능을 규명하고자 하였다. 대상과 방법: apolipoprotein(a)의 Kringle (LK) 단백질은 Pichia pastoris 효모 발현을 통한 재조합 단백질의 형태로 생산 하였고 이들의 신생혈관 억제 효능 및 기전은 혈관 내피세포를 통한 세포성장 및 이동성 저해를 통하여 검증하였다. In vivo 효능 검색은 계융모막의 혈관생성 및 생쥐의 피하에 삽입된 Matrigel을 이용한 혈관 침윤도를 측정하였다. 항암 효능은 인체 암세포를 주입한 면역결핍 생쥐를 이용하였고 암의 전이 억제 효능은 B16F10 melanoma를 이용한 폐 전이 및 CT-26 직장암세포의 비장 내 주입을 통한 간 조직 전이 모델을 이용하였다. 결과: 1) 재조합 apolipoprotein(a)의 Kringle (LK) 단백질은 혈관내피세포의 성장, 이동성, 튜브 형성을 저해함이 확인되었다. 2) LK 단백질은 혈관내피세포의 세포괴사를 유도하며 혈관 이동성에 관련된 Erk(extracellular signal regulated kinase) 단백질의 인산화를 특이하게 저해함이 확인되었다. 3) LK 단백질의 지속적 투여는 인체 암세포가 주입된 면역 결핍 생쥐의 암세포의 성장 및 암의 전이를 효과적으로 저해함과 동시에 생체의 생존율을 증가시키는 효능이 있음이 확인되었다. 4) 유전자 도입을 통한 LK 발현이 유도된 직장암세포는 간 조직으로의 전이능이 현저히 소실되었다. 결론: 이상의 결과로 apolipoprotein(a)의 Kringle (LK) 단백질은 혈관 내피세포를 선택적으로 저해하는 효능이 확립되었고 암의 성장 저해 및 간 조직으로의 전이 억제능이 규명되어 향후 다양한 암의 성장 및 전이를 억제하는 치료제 또는 치료방법의 개발 가능성을 제시한다.