UREA DERIVATIVES AND THEIR USE AS INTEGRIN INHIBITORS

• Main Authors: BRITTAIN, DAVID, ROBERT, JOHNSTONE, CRAIG
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 05.08.1999
• Edition: 6
• Subjects: ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS; CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PEPTIDES; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

Compounds of formula (II) where R is in the para or meta position and is (A); R and R are each independently selected from hydrogen, nitro, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4alkoxyl, C1-6alkylamino, C1-6dialkylamino, C1-6alkylC1-4alkoxyl, C1-6alkylaminoC1-6alkyl, amino, cyano, halogeno, trifluoromethyl, -CO2R and -CONR R , where R and R are independently selected from hydrogen or C1-6alkyl, or R and R together with the phenyl to which they are attached form a 9 or 10 membered bicyclic ring system; R is C1-4alkyl; R is selected from hydrogen and C1-4alkyl; R is selected from C1-6alkyl, C1-4alkyl(C4-6)cycloalkyl, C1-6alkyl(C1-6)alkoxyl, C1-6alkylS(C1-6)alkyl, C1-4alkylsulphonyl(C1-4)alkyl; (B) where q is an integer from 1 to 6 and R is halogeno; R is selected from C1-6alkyl, C1-8alkoxylcarbonyl, C2-6alkenyl, 1,3-benzodioxol-5-yl and aryl each optionally substituted by one or more substituents selected from C1-4alkoxy, C1-6alkyl, cyano, halogeno, and trifluoromethyl; R is aryl, heteroaryl, a bicyclic heteroaryl ring system linked to the nitrogen via a ring carbon or a 9 or 10 membered bicyclic ring system linked to the nitrogen via a ring carbon and each ring is optionally substituted with up to two substituents, which may be the same or different, and are selected from C1-6alkyl, C1-4alkoxy, C1-4alkylthio, C1-6alkylC1-4alkoxyl, C1-6alkylaminoC1-6alkyl, hydroxy, -CO2H, -(CH2)pOH where p is 1 or 2, cyano, halogeno, and trifluoromethyl; R and R are each independently selected from hydrogen and C1-4alkyl or R and R together with the nitrogen to which they are attached form a dihydroindolyl, or a dihidroquinolinyl group; R is selected from carboxyl, tetrazolyl, alkyl sulphonylcarbamyl, sulfo and sulfino; Y is oxygen, sulphur or sulfonyl; m is 0 or 1; and n is 0 or an integer from 1 to 4 with the proviso that when m and n cannot both be 0 and when m is 1, n is 0; or a pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolysable ester thereof. The compounds inhibit the interaction of vascular cell-adhesion molecule-1 and fibronectin with integrin very late antigen 4 ( alpha 4 beta 1). They have therapeutic applications such as in multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, asthma, coronary artery disease and psoriasis. L'invention concerne un composé chimique représenté par la formule générale (II), dans laquelle R est dans la position para ou méta et représente (A); R et R sont chacun indépendamment choisis parmi hydrogène, nitro, C1-6alkyle, C3-6cycloalkyle, C2-6alcényle, C2-6alcynyle, C1-4alcoxy, C1-6alkylamino, C1-6dialkylamino, C1-6alkylC1-4alcoxyle, C1-6alkylaminoC1-6alkyle, amino, cyano, halogéno, trifluorométhyle, -CO2R et -CONR R , où R et R sont indépendamment choisis parmi hydrogène ou C1-6alkyle, ou R et R forment avec le phényle auquel ils sont attachés un système de noyau bicyclique à 9 ou 10 éléments; R représente C1-4alkyle; R est choisi parmi hydrogène et C1-4alkyle; R est choisi parmi C1-6alkyle, C1-4alkyl(C4-6)cycloalkyle, C1-6alkyl(C1-6)alcoxyle, C1-6alkylS(C1-6)alkyle, C1-4alkylsulphonyle(C1-4)alkyle; (B), où q représente un entier de 1 à 6 et R représente halogéno; R est choisi parmi C1-6alkyle, C1-8alcoxylcarbonyle, C2-6alcényle, 1,3-benzodioxol-5-yle et aryle, chacun éventuellement substitué par un substituant ou plus choisi parmi C1-4alcoxy, C1-6alkyle, cyano, halogéno, et trifluorométhyle; R représente aryle, hétéroaryle, un système de noyau hétéroaryle bicyclique lié à l'azote par un carbone noyau ou un système de noyau bicyclique à 9 ou 10 éléments lié à l'azote par un noyau carbone et chaque noyau est éventuellement substitué par deux substituants au plus, qui peuvent être identiques ou différents, et sont choisis parmi C1-6alkyle, C1-4alcoxy, C1-4alkylthio, C1-6alkyl(C1-4)alcoxyle, C1-6alkylamino(C1-6)alkyle, hydroxy, -CO2H, -(CH2)pOH où p représente 1 ou 2, cyano, halogéno, et trifluorométhyle; R et R sont chacun indépendamment choisis parmi hydrogène et C1-4alkyle ou R et R forment avec l'azote auquel ils sont attachés un groupe dihydroindolyle ou dihydroquinoléinyle; R est choisi parmi carboxyle, tétrazolyle, sulfonylcarbamyle d'alkyle, sulfo et sulfino; Y représente oxygène, soufre ou sulfonyle: m représente 0 ou 1; et n représente 0 ou un entier de 1 à 4 à condition que lorsque m et n ne peuvent pas tous deux représenter 0 et que m représente 1, n représente 0. L'invention concerne également un sel pharmaceutiquement acceptable et un ester hydrolysable in vivo dudit composé. Les composés inhibent l'interaction de la molécule-1 vasculaire d'adhésion cellulaire et de la fibronectine avec les intégrines de la classe des antigènes très tardifs ( alpha 4 beta 1). Ces mêmes composés ont des applications thérapeutiques, par exemple contre la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde, l'asthme, la coronaropathie et le psoriasis.