METHOD OF DRUG SELECTION

• Main Author: WOLFE, HENRY, RAPHAEL
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 25.02.1999
• Edition: 6
• Subjects: CHEMISTRY; COMBINATORIAL CHEMISTRY; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIRCHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES, IN SILICOLIBRARIES; MEASURING; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PEPTIDES; PHYSICS; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; TESTING

The invention provides a method for selecting a candidate drug compound, said method comprising i) identifying a starting oligopeptide having a binding affinity for a cell surface or other receptor site; ii) generating a plurality of homologous oligopeptides having single site amino acid modifications relative to said starting oligopeptide; iii) identifying components of said starting oligopeptide responsible for the secondary structure thereof; iv) for modification sites identified in step (ii) selecting a set of amino acids; v) for components identified in step (iii) selecting at least one non-natural amino acid which mimics the secondary structure of the component; vi) generating a first combinatorial library of oligopeptides having at said identified modification sites amino acid residues corresponding to said selected sets of amino acids; vii) identifying members of said first library having a binding affinity value above a predetermined minimum and generating a further combinatorial library of oligopeotides having members not present in said first library, and identifying members of said further library having improved binding affinity values relative to the identified members of said first library, and with the proviso that at least one of said first and further libraries contains oligopeptides containing residues of said non-natural amino acid or acids; and (viii) selecting from the identified members of said library or library a drug candidate. L'invention porte sur un procédé de sélection d'un composé médicamenteux candidat consistant: (i) à identifier un oligopeptide de départ présentant une affinité de liaison avec la surface d'une cellule ou un autre site récepteur; (ii) à générer plusieurs oligopeptides homologues présentant par rapport audit oligopeptide de départ des modifications en un seul site de l'acide aminé; (iii) à identifier des éléments desdits oligopeptides de départ responsables de leur structure secondaire; (iv) pour les sites de modification identifiés en (ii), à sélectionner un ensemble d'acides aminés; (v) pour les composants identifiés en (iii), à sélectionner au moins un acide aminé non naturel qui imite la structure secondaire du composant; (vi) à générer une première bibliothèque combinatoire d'oligopeptides présentant au moins les résidus d'acides aminés des sites de modifications identifiés correspondant aux susdits ensembles sélectionnés d'acides aminés; (vii) à identifier les éléments de la première bibliothèque présentant une activité de liaison supérieure à un minimum prédéterminé et générer une autre bibliothèque combinatoire d'oligopeptides comportant des éléments non présents dans ladite première bibliothèque, et à identifier les éléments de cette autre bibliothèque ayant des taux d'affinité accrus par rapport aux éléments identifiés de la première bibliothèque, sous réserve que l'une au moins de la première et des autres bibliothèques contienne des oligopeptides renfermant des résidus desdits acides ou acides aminés non naturels; et (viii) à sélectionner un médicament candidat parmi les éléments identifiés de la ou des bibliothèques.