NEUROPROTECTIVE POLY-GUANIDINO COMPOUNDS WHICH BLOCK PRESYNAPTIC N AND P/Q CALCIUM CHANNELS

• Main Authors: DANKS, ANNE, M, SRAGOVICZ, MARINA, SULLIVAN, BRIAN, W, WIEMANN, TORSTEN, MARANGOS, PAUL, J, MAKINGS, LEWIS, R
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 27.08.1998
• Edition: 6
• Subjects: HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES

Neuroprotective drugs are disclosed with at least 3 branches extending outwardly from a center atom or group, each branch having a guanidino group at its terminus. All branches preferably should be identical, and distributed around the center atom or group in a radial manner. Three branches can be bonded to a nitrogen atom, or four branches can be coupled to a carbon atom; other center groups include stable aromatic, cycloalkyl, heterocyclic, or bicyclic structures. Starting reagents are disclosed with a center atom or group, and with reactive groups (such as primary amines or hydroxyl groups) at the ends of short "spacer chains" bonded to the center atom or group. Reagents derived from arginine (an amino acid having a terminal guanidino group) can be bonded to these center components, using protective groups on the arginyl reagents to ensure desired final products with accessible guanidino groups at the ends of spacer chains. Alternately, guanylating agents can be used to directly convert primary amine groups at the ends of spacer chains, on starting reagents, into guanidino groups. These drugs can be injected intravenously into patients suffering from ischemic or hypoxic crises (stroke, cardiac arrest, loss of blood, suffocation, etc.), and can penetrate the blood-brain barrier and suppress the entry of calcium into CNS neurons via N-type and P/Q type calcium channels, thereby reducing excitotoxic damage in the CNS. These drugs are also useful for suppressing other types of unwanted excessive neuronal activation, such as neuropathic pain. Cette invention concerne des médicaments neuroprotecteurs dans lesquels au moins trois branches s'étendent à l'extérieur depuis un atome ou un groupe central, chaque branche comprenant un groupe guanido à sa terminaison. Toutes les branches sont de préférence identiques et réparties radialement autour de l'atome ou du groupe central. Trois branches peuvent être liées à un atome d'azote ou bien quatre branches peuvent être liées à un atome de carbone; d'autres groupes centraux comprennent des structures stables aromatiques, cycloalkyle, hétérocycliques ou bicycliques. On décrit des réactifs de départ qui comprennent un atome ou un groupe central et des groupes réactifs (tels que des amines primaires ou des groupes hydroxyle) aux extrémités de "chaînes d'espacement" courtes, liés à l'atome ou au groupe central. Des réactifs dérivés d'arginine (un acide aminé ayant un groupe guanido terminal) peuvent être liés à ces constituants centraux, par des groupes protecteurs situés sur les réactifs arginyle pour assurer aux produits finaux désirés des groupes guanido accessibles aux extrémités des chaînes d'espacement. Dans une autre forme de réalisation, on peut utiliser des agents guanylants pour transformer directement en groupes guanidino les groupes amines primaires situés aux extrémités des chaînes d'espacement sur les réactifs de départ. Ces médicaments peuvent être injectés par voie intraveineuse à des patients souffrant de crises d'ischémie ou d'hypoxie (accident vasculaire, arrêt cardiaque, perte de sang, suffocation, etc.) et peuvent pénétrer la barrière hémato-encéphalique et empêcher l'entrée du calcium dans les neurones du SNC via les canaux à calcium du type N et du type P/Q, ceci réduisant les atteintes excitotoxiques au SNC. Ces médicaments sont également utiles pour supprimer d'autres types d'activation neuronale excessive indésirable, telle que la douleur neuropathique.