INHIBITORS OF THE CERAMIDE METABOLIC PATHWAY FOR OVERCOMING IMMUNOTHERAPY RESISTANCE IN CANCER

• Main Authors: SEGUI, Bruno, MEYER, Nicolas, JUNG, Benjamin, GENAIS, Matthieu, ANDRIEU-ABADIE, Nathalie, DUFAU, Carine, DELORD, Jean-Pierre, LEVADE, Thierry, MONTFORT, Anne
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 14.03.2024
• Subjects: HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

Advanced cutaneous melanoma can be treated by immunotherapy targeting immune check points such as PD-1 and CTL-A4. However, 50% of patients do no respond because of primary or acquired resistance mechanism. Thus, new targets for addressing the treatment of said resistance are highly needed. The inventors show that TNF (Tumour Necrosis Factor) and ceramide metabolism alterations in melanoma cells contribute to melanoma progression and resistance to immunotherapies. In particular, the inventors demonstrate that TNF is a potent modulator of ceramide metabolism and TNF-mediated ceramide metabolism changes contribute to various biological processes such as cell proliferation, cell death and cell differentiation. Among the biological processes by which TNF triggers melanoma immune escape and resistance to immunotherapies, TNF triggers a dedifferentiation process of melanoma cells associated with the reduction of melanocytic antigen expression and epithelial to mesenchymal transition. Finally, the inventors show that glycosphingolipid pattern in plasma can predict the clinical outcome of advanced melanoma treated with ipilimumab and nivolumab. Accordingly, ceramide metabolites and metabolizing-enzymes can be new therapeutic targets and/or biomarkers in advanced melanoma patients treated with immunotherapies. Le mélanome cutané avancé peut être traité par immunothérapie ciblant des points de contrôle immunitaire tels que PD-1 et CTL-A4. Cependant, 50 % des patients ne répondent pas du fait d'un mécanisme de résistance primaire ou acquis. Ainsi, de nouvelles cibles pour l'adressage du traitement de ladite résistance sont très nécessaires. Les inventeurs montrent que le TNF (facteur de nécrose tumorale) et les altérations du métabolisme du céramide dans les cellules de mélanome contribuent à la progression du mélanome et à la résistance aux immunothérapies. En particulier, les inventeurs démontrent que le TNF est un modulateur puissant du métabolisme du céramide et des changements du métabolisme du céramide médié par le TNF contribuent à divers processus biologiques tels que la prolifération cellulaire, la mort cellulaire et la différenciation cellulaire. Parmi les processus biologiques par lesquels le TNF déclenche l'échappement immunitaire du mélanome et la résistance aux immunothérapies, le TNF déclenche un processus de dédifférenciation de cellules de mélanome associées à la réduction de l'expression de l'antigène mélanocytique et de la transition épithéliale à mésenchymateuse. Enfin, les inventeurs montrent que le motif glycosphingolipide dans le plasma peut prédire le résultat clinique d'un mélanome avancé traité avec de l'ipilimumab et du nivolumab. Par conséquent, les métabolites de céramide et les enzymes de métabolisation peuvent être de nouvelles cibles thérapeutiques et/ou biomarqueurs chez les patients atteints de mélanome avancés traités avec des immunothérapies.