USE OF THE F359L MISSENSE IRF4 VARIANT FOR INCREASING THE STABILITY OF REGULATORY T CELLS

• Main Authors: THOUENON, Romane, KRACKER, Sven, ZUBER, Julien, AYAS, Nicolas, CHARBONNIER, Soëli, POGGI, Lucie
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 14.12.2023
• Subjects: BEER; BIOCHEMISTRY; CHEMISTRY; COMPOSITIONS THEREOF; CULTURE MEDIA; ENZYMOLOGY; METALLURGY; MICROBIOLOGY; MICROORGANISMS OR ENZYMES; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; ORGANIC CHEMISTRY; PEPTIDES; PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICROORGANISMS; SPIRITS; VINEGAR; WINE

Uses of Tregs, in particular CAR-Tregs represent a very promising approach for inducing and maintaining tolerance. However, Tregs could lose Treg identity in an inflammatory environment. There is thus a great deal at stake to "lock" Tregs in their Treg lineage identity. Recently, the inventors identified a missense IRF4 gene variant (p.F359L) in a family with a primary immune deficiency (PID), which combines hypogammaglobulinemia and skin manifestation. Unexpectedly, the transduction of CD4+ T cells with a lentiviral vector encoding either the wild-type or the mutated IRF4 gene, induced a strong and sustained CD25 expression in the latter compared to the former. The inventors extended this finding by showing a similar result in Tregs, along with enhanced expression of HELIOS, a Treg transcription factor, linked to IL-2-dependent Treg stability. In line with this, the inventors found that Tregs expressing the IRF4 variant demonstrate an enhanced IL-2 sensitivity. Accordingly, the results suggest that transgenic expression of this IRF4 mutant in Tregs might push them toward highly suppressive and stable effector cells. Thus, the present invention relates to the use of the F359L missense IRF4 variant for increasing the stability of regulatory T cells. Les utilisations des Treg, en particulier les Tregs CAR représentent une approche très prometteuse pour induire et maintenir la tolérance. Cependant, les Treg pourraient perdre l'identité du traitement dans un environnement inflammatoire. Il existe donc une grande quantité de Treg pour "verrouiller" dans leur identité de lignée de traitement. Récemment, les inventeurs ont identifié un variant de gène faux-sens (p.F359L) IRF4 dans une famille ayant une déficience immunitaire primaire (PID), qui combine l'hypogammaglobulinémie et la manifestation de la peau. De manière inattendue, la transduction des lymphocytes T CD4+ avec un vecteur lentiviral codant soit le gène IRF4 de type sauvage soit le gène IRF4 muté induit une expression CD25 forte et prolongée dans ce dernier par rapport au premier. Les inventeurs ont étendu cette découverte en montrant un résultat similaire dans des Treg, conjointement avec une expression améliorée d'HELIOS, un facteur de transcription de traitement, lié à une stabilité de traitement dépendant de l'IL-2. En conformité avec cela, les inventeurs ont découvert que les treg exprimant le variant IRF4 présentent une sensibilité à l'IL-2 améliorée. Par conséquent, les résultats suggèrent que l'expression transgénique de ce mutant IRF4 dans les treg peut les pousser vers des cellules effectrices hautement suppressives et stables. Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation du variant IRF4 faux sens F359L pour augmenter la stabilité de lymphocytes T régulateurs.