COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF ESTROGEN RECEPTORS

• Main Authors: CHOI, Hyunjung, JUNG, Hunsoon, PARK, Bongsu, KANG, Borui, WANG, Guangdi, PENG, Xianyou, KIM, Hongjoong
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 07.12.2023
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

The present Invention relates to bifunctional compounds that serve as degraders and/or inhibitors of a target protein of interest (e.g. estrogen receptor). In the present invention, the bifunctional compounds, which contain a target protein (e.g., estrogen receptor) binding moiety and a E3 ubiquitin ligase (CRBN) binding moiety, are directed to bind to both estrogen receptor and CRBN, such that the ER is placed in dose proximity to the E3 ligase to mediate ubiquitylation of the target protein followed by degradation of the target protein by the proteasome. The present invention provides methods for synthesizing the herein disclosed bifunctional compounds, and their pharmacological activities associated with degradation or inhibition of the target protein. Further, the present invention discloses the utilization of such compounds in a treatment for proliferative diseases, including cancer, particularly breast cancer, and especially ERT breast cancer. La présente invention concerne des composés bifonctionnels qui servent d'agents de dégradation et/ou d'inhibiteurs d'une protéine cible d'intérêt (par exemple, un récepteur d'oestrogène). Dans la présente invention, les composés bifonctionnels, qui contiennent une fraction de liaison à une protéine cible (par exemple, récepteur d'œstrogène) et une fraction de liaison à l'ubiquitine ligase E3 (CRBN), sont amenés à se lier à la fois au récepteur d'œstrogène et au CRBN, de telle sorte que le récepteur d'œstrogène (ER) est placé à proximité immédiate de la ligase E3 à des fins de médiation de l'ubiquitylation de la protéine cible, cela étant suivi d'une dégradation de la protéine cible par le protéasome. La présente invention concerne des méthodes de synthèse des présents composés bifonctionnels, et leurs activités pharmacologiques associées à la dégradation ou à l'inhibition de la protéine cible. En outre, la présente invention divulgue l'utilisation de tels composés dans le traitement de maladies prolifératives, notamment le cancer, en particulier le cancer du sein et, plus précisément, le cancer du sein ERT.