COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF BRUTON'S TYROSINE KINASE

• Main Authors: KIM, HongJoong, KANG, Borui, WANG, Guangdi, PENG, Xianyou
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 23.02.2023
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY

The present disclosure relates to bifunctional compounds that serve as degraders (and/or inhibitors) of Bruton's tyrosine kinase (BTK). In the present disclosure, the bifunctional compounds, which contain a target protein (BTK) binding moiety and a E3 ubiquitin ligase (CRBN) binding moiety, are directed to bind to both the BTK and CRBN, such that the BTK is placed in close proximity to the E3 ligase to mediate ubiquitylation of the target protein followed by degradation of the target protein by the proteasome. The present disclosure provides methods for synthesizing the herein disclosed bifunctional compounds, and their pharmacological activities associated with degradation or inhibition of the target protein. Further, the present disclosure teaches the utilization of such compounds in a treatment for proliferative diseases and autoimmune disorders, including hematological cancers and rheumatoid arthritis, particularly non¬ Hodgkin lymphoma, and especially chronic lymphocytic leukemia (CLL) and mantle cell lymphoma. La présente divulgation concerne des composés bifonctionnels qui servent d'agents de dégradation (et/ou d'inhibiteurs) de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Dans la présente divulgation, les composés bifonctionnels, qui contiennent une fraction de liaison à une protéine cible (BTK) et une fraction de liaison à l'ubiquitine ligase E3 (CRBN), sont amenés à se lier à la fois au BTK et au CRBN, de telle sorte que le BTK est placé à proximité immédiate de la ligase E3 à des fins de médiation de l'ubiquitylation de la protéine cible, cela étant suivi d'une dégradation de la protéine cible par le protéasome. La présente divulgation concerne des méthodes de synthèse des présents composés bifonctionnels, et leurs activités pharmacologiques associées à la dégradation ou à l'inhibition de la protéine cible. En outre, la présente divulgation concerne l'utilisation de tels composés dans un traitement de maladies prolifératives et de troubles auto-immuns, y compris les cancers hématologiques et la polyarthrite rhumatoïde, en particulier le lymphome non hodgkinien, et en particulier la leucémie lymphoïde chronique (CLL) et le lymphome à cellules du manteau.