COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF ESTROGEN RECEPTORS

• Main Authors: CHOI, Hyunjung, PARK, Bongsu, JUNG, Hunsoon, KANG, Borui, WANG, Guangdi, PENG, Xianyou, KIM, Hongjoong
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 13.10.2022
• Subjects: ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAININGELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN,SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM; CHEMISTRY; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

The present disclosure relates to bifunctional compounds that serve as degraders (and/or inhibitors) of the estrogen receptor (target protein). In the present disclosure, the bifunctional compounds, which contain a target protein (estrogen receptor) binding moiety and a E3 ubiquitin ligase (CRBN) binding moiety, are directed to bind to both estrogen receptor and CRBN, such that the ER is placed in close proximity to the E3 ligase to mediate ubiquitylation of the target protein followed by degradation of the target protein by the proteasome. The present disclosure provides methods for synthesizing the herein disclosed bifunctional compounds, and their pharmacological activities associated with degradation or inhibition of the target protein. Further, the present disclosure teaches the utilization of such compounds in a treatment for proliferative diseases, including cancer, particularly breast cancer, and especially ER+ breast cancer. La présente divulgation concerne des composés bifonctionnels qui servent d'agents de dégradation (et/ou d'inhibiteurs) du récepteur d'œstrogène (protéine cible). Dans la présente divulgation, les composés bifonctionnels, qui contiennent une fraction de liaison à une protéine cible (récepteur d'œstrogène) et une fraction de liaison à l'ubiquitine ligase E3 (CRBN), sont amenés à se lier à la fois au récepteur d'œstrogène et au CRBN, de telle sorte que le récepteur d'œstrogène (ER) est placé à proximité immédiate de la ligase E3 à des fins de médiation de l'ubiquitylation de la protéine cible, cela étant suivi d'une dégradation de la protéine cible par le protéasome. La présente divulgation concerne des procédés de synthèse des présents composés bifonctionnels, et leurs activités pharmacologiques associées à la dégradation ou à l'inhibition de la protéine cible. En outre, la présente divulgation concerne l'utilisation de tels composés dans le traitement de maladies prolifératives, notamment le cancer, en particulier le cancer du sein et, plus précisément, le cancer du sein ER+.