METHOD FOR PREDICTING THE RESPONSE TO TNF INHIBITORS

• Main Authors: DIALLO, Katy, DEGBOE, Yannick, BARON, Michel, RAUWEL, Benjamin, BOYER, Jean-Frédéric, DAVIGNON, Jean-luc, CONSTANTIN, Arnaud
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 28.04.2022
• Subjects: BEER; BIOCHEMISTRY; CHEMISTRY; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL ORENZYMOLOGICAL PROCESSES; ENZYMOLOGY; MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEICACIDS OR MICROORGANISMS; METALLURGY; MICROBIOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; SPIRITS; VINEGAR; WINE

Rheumatoid arthritis (RA) is the most prevalent chronic autoimmune inflammatory rheumatism. Its pathophysiology is largely dependent on TNF. Severe RA as well as several other inflammatory and autoimmune diseases are treated with TNF inhibitors (TNFi). However, to date only 30-50% achieve low disease activity or remission with this treatment regimen and some patients experience secondary non-response or relapse. Herein, the inventors evaluated by RT-qPCR the mRNA expression of CD36, which was already described to be regulated by TNFi5, some specific NRF2 target genes (FBX030, GABARA, LBR, MAFG, OSGIN1, HMOX1), which play a role in the anti-oxidative stress response or anti-inflammatory pathway, and the expression of CSMD1, an anti-inflammatory gene that we observed as up-regulated by all TNFi. Interestingly, they observed 2 different subsets of healthy donors: (i) donors in which TNFi stimulation increased mRNA of target genes in macrophages and (ii) conversely donors with no significant upregulation in transcription of these target genes. Then they classified donors two different status, "activators" or "non-activators" of tmTNF reverse signaling after TNFi stimulation, which correlates to clinically responder and non-responders to TNFi. Thus, based on all these observations, they developed an in vitro method for predicting the response to TNF inhibitors in patient in need thereof. L'invention concerne une polyarthrite rhumatoïde qui est le rhumatisme inflammatoire auto-immun chronique le plus courant. Sa pathophysiologie est largement dépendante du TNF. La polyarthrite rhumatoïde grave ainsi que plusieurs autres maladies inflammatoires et auto-immunes sont traitées avec des inhibiteurs du TNF (TNFi). Cependant, jusqu'à ce jour seulement 30 à 50 % atteignent une faible activité de maladie ou une rémission avec ce schéma thérapeutique et certains patients subissent une non-réponse ou une rechute secondaires. Dans la présente invention, les inventeurs ont évalué par RT-qPCR l'expression d'ARNm de CD36, qui a déjà été décrite comme étant régulée par TNFi5, par certains gènes cibles NRF2 spécifiques (FBX030, GABARA, LBR, MAFG, OSGIN1, HMOX1), qui joue un rôle dans la réponse au stress anti-oxydatif ou à la voie anti-inflammatoire, ainsi que l'expression de CSMD1, un gène anti-inflammatoire qui est observé comme étant régulé positivement par la totalité de TNFi. De façon intéressante, deux sous-ensembles différents de donneurs sains ont été observés : (I) des donneurs dans lesquels la stimulation TNFi augmente l'ARNm de gènes cibles dans les macrophages et (ii), à l'inverse, des donneurs sans régulation à la hausse significative dans la transcription de ces gènes cibles. Les donneurs ont ensuite été classés en deux états différents, les « activateurs » ou les « non activateurs » de la signalisation inverse tmTNF après stimulation TNFi, qui est en corrélation avec le répondeur clinique et les non répondeurs cliniques à TNFi. Ainsi, sur la base de toutes ces observations, un procédé in vitro pour prédire la réponse à des inhibiteurs du TNF chez un patient en ayant besoin a été développé.