TRIAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS TANKYRASE INHIBITORS

• Main Authors: KRAUSS, Stefan, LEENDERS, Ruben Gerardus George, WAALER, Jo, LEHTIO, Lari, WEGERT, Anita
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 13.01.2022
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

The present invention relates to compounds of general formula (I), tautomers, stereoisomers, N-oxides, pharmaceutically acceptable salts and pro-drug thereof, to processes for their preparation, to pharmaceutical compositions containing such compounds and to their use in therapy: wherein: a dashed line indicates an optional bond; X represents: a 5- or 6-membered, unsaturated heterocyclic group optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2 or 3) substituents independently selected from halogen (i.e. F, Cl, Br, I), C1-6 alkyl (e.g. C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy), -CN, -NO2, -N(R)2, and -SO2R (where each R is independently H or C1-6 alkyl, e.g. H or C1-3 alkyl); a C3-5 cycloalkyl group optionally substituted by one or more (e.g. 1 or 2) substituents independently selected from C1-6 alkyl (preferably C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), and C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy); or an aryl group optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2 or 3) substituents independently selected from halogen (i.e. F, Cl, Br, I), C1-6 alkyl (e.g. C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), and C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy); Y represents: an aryl or heteroaryl group optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2 or 3) substituents independently selected from halogen (i.e. F, Cl, Br, I), C1-6 alkyl (e.g. C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), and C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy); a 5- or 6-membered, saturated heterocyclic group optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2 or 3) substituents independently selected from C1-6 alkyl (preferably C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), and C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy); or a C3-6 cycloalkyl group optionally substituted by one or more (e.g. 1 or 2) substituents independently selected from C1-6 alkyl (preferably C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), and C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy); and Z represents: an aryl group optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2 or 3) substituents independently selected from halogen (i.e. F, Cl, Br, I), C1-6 alkyl (e.g. C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy), -CN, -NO2, -OH, -N(R' )2 (where each R1 is independently H or C1-6 alkyl, e.g. H or C1-3 alkyl), -SO2R2 (where R2 is H or C1-6 alkyl, e.g. H or C1-3 alkyl), -SO2N(R3)2 (where each R3 is independently H or C1-6 alkyl, e.g. H or C1-3 alkyl), and -C(0)N(R4)2 (where each R4 is independently H or C1-6 alkyl, e.g. H or C1-3 alkyl, or wherein both R4 groups, together with the intervening nitrogen atom, form a 3 to 6 membered saturated heterocyclic ring); or an unsaturated, 5- to 10-membered mono- or bicyclic heterocyclic group optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2 or 3) substituents independently selected from halogen (i.e. F, Cl, Br, I), C1-6 alkyl (e.g. C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy), -CN, -NO2, -OH, -N(R')2 (where each R1 is independently H or C1-6 alkyl, e.g. H or C1-3 alkyl), -SO2R2 (where R2 is H or C1-6 alkyl, e.g. H or C1-3 alkyl), -SO2N(R3)2 (where each R3 is independently H or C1-6 alkyl, e.g. H or C1-3 alkyl), and -C(O)N(R4)2 (where each R4 is independently H or C1-6 alkyl, e.g. H or C1-3 alkyl, or wherein both R4 groups, together with the intervening nitrogen atom, form a 3 to 6 membered saturated heterocyclic ring); with the proviso: that when the compound is other than an N-oxide of formula (I), Z must be substituted by at least one substituent selected from -OH, -N(R3)2, -SO2N(R3)2 and -C(O)N(R4)2, preferably by at least one substituent selected from -OH, -SO2N(R3)2 and -C(O)N(R4)2. These compounds find particular use in the treatment and/or prevention of a disease or disorder responsive to inhibition of tankyrase 1 and/or 2, for example a disorder which is mediated by tankyrase 1 and/or 2 such as cancer. La présente invention concerne des composés de formule générale (I), des tautomères, des stéréoisomères, des N-oxydes, des sels pharmaceutiquement acceptables et des promédicaments de ceux-ci, des procédés de préparation associés, des compositions pharmaceutiques contenant de tels composés et leur utilisation en thérapie, une ligne discontinue représentant une liaison éventuelle ; X représentant : un groupe hétérocyclique insaturé à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1, 2 ou 3) indépendamment sélectionnés parmi un halogène (c'est-à-dire F, Cl, Br, I), un alkyle en C1-6 (par exemple, alkyle en C1-3), un halogénoalkyle en C1-6 (par exemple, un halogénoalkyle en C1-3), un alcoxy en C1-6 (par exemple, un alcoxy en C1-3), -CN, NO2, -N(R)2, et -SO2R (chaque R étant indépendamment H ou un alkyle en C1-6, par exemple H ou un alkyle en C1-3) ; un groupe cycloalkyle en C3-5 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1 ou 2) indépendamment sélectionnés parmi un alkyle en C1-6 (de préférence un alkyle en C1-3), un halogénoalkyle en C1-6 (par exemple halogénoalkyle en C1-3), et alcoxy en C1-6 (par exemple un alcoxy en C1-3) ; ou un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1, 2 ou 3) indépendamment sélectionnés parmi un halogène (c'est-à-dire F, Cl, Br, I), un alkyle en C1-6 (par exemple, un alkyle en C1-3), un halogénoalkyle en C1-6 (par exemple, halogénoalkyle en C1-3), et un alcoxy en C1-6 (par exemple, un alcoxy en C1-3) ; Y représente : un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1, 2 ou 3) indépendamment sélectionnés parmi un halogène (c'est-à-dire F, Cl, Br, I), un alkyle en C1-6 (par exemple, alkyle en 1-3), un halogénoalkyle en C1-6 (par exemple, un halogénoalkyle C1-3), et un alcoxy en C1-6 (par exemple, alcoxy en C1-3) ; un groupe hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1, 2 ou 3) indépendamment sélectionnés parmi un alkyle en C1-6 (de préférence un alkyle en C1-3), un halogénoalkyle en C1-6 (par exemple, un halogénoalkyle C1-3), et un alcoxy en C1-6 (par exemple, un alcoxy en C1-3) ; ou un groupe cycloalkyle en C3-6 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1 ou 2) indépendamment sélectionnés parmi un alkyle en C1-6 (de préférence un alkyle en C1-3), un halogénoalkyle en C1-6 (par exemple, un halogénoalkyle en C1-3), et un alcoxy en C1-6 (par exemple, un alcoxy en C1-3) ; et Z représente : un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1, 2 ou 3) indépendamment sélectionnés parmi un halogène (c'est-à-dire F, Cl, Br, I), un alkyle en C1-6 (par exemple, un alkyle en C1-3), un halogénoalkyle en C1-6 (par exemple, un halogénoalkyle en C1-3), un alcoxy en C1-6 (par exemple, un alcoxy en C1-3), -CN, -NO2, -OH, -N(R' )2 (chaque R1 étant indépendamment H ou un alkyle en C1-6, par exemple, H ou un alkyle en C1-3) ; -SO2R2 (R2 étant indépendamment H ou un alkyle en C1-6, par exemple H ou un alkyle en C1-3), -SO2N(R3)2 (chaque R3 étant indépendamment H ou un alkyle en C1-6, par exemple H ou un alkyle en C1-3), et -C(O)N(R4)2 (chaque R4 étant indépendamment H ou un alkyle en C1-6, par exemple H ou un alkyle en C1-3, ou dans lequel les deux groupes R4, conjointement à l'atome d'azote de liaison, forment un cycle hétérocyclique saturé à 3 à 6 chaînons); ou un groupe hétérocyclique mono- ou bicyclique insaturé de 5 à 10 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1, 2 ou 3) indépendamment sélectionnés parmi un halogène (c'est-à-dire F, Cl, Br, I), un alkyle en C1-6 (par exemple, un alkyle en C1-3), un halogénoalkyle en C1-6 (par exemple, un halogénoalkyle en C1-3), un alcoxy en C1-6 (par exemple, un alcoxy en C1-3), -CN, -NO2, -OH, -N(R')2 (chaque R1 étant indépendamment H ou un alkyle en C1-6, par exemple, H ou un alkyle en C1-3), -SO2R2 (R2 étant H ou un alkyle en C1-6,par exemple H ou un alkyle en C1-3), -SO2N(R3)2 (chaque R3 étant indépendamment H ou un alkyle en C1-6, par exemple H ou un alkyle en C1-3), et -C(O)N(R4)2 (chaque R4 étant indépendamment H ou un alkyle en C1-6, par exemple H ou un alkyle en C1-3, ou les deux groupes R4, conjointement à l'atome d'azote de liaison, forment un cycle hétérocyclique saturé à 3 à 6 chaînons); à condition que : lorsque le compose est autre qu'un N-oxyde de formule (I), Z soit substitué par au moins un substituant sélectionné parmi -OH, -N(R3)2, -SO2N(R3)2 et -C(O)N(R4)2, de préférence par au moins un substituant sélectionné parmi -OH, -SO2N(R3)2 et -C(O)N(R4)2. Ces composés trouvent une utilisation particulière dans le traitement et/ou la prévention d'une maladie ou d'un trouble sensible à l'inhibition de la tankyrase 1 et/ou 2, par exemple d'un trouble à médiation par la tankyrase 1 et/ou 2 comme le cancer.