COMPOUNDS FOR THE MODULATION OF CYCLOPHILINS FUNCTION

• Main Authors: HULME, Alison, MICHEL, Julien, DOUGHTY SHENTON, Dahlia, JUAREZ-JIMENEZ, Jordi, IOANNIDIS, Charalampos, DE SIMONE, Alessio, WALKINSHAW, Malcolm, GEORGIOU, Charis, GUPTA, Arun
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 05.03.2020
• Subjects: ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS; CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

The present invention relates to compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as inhibitors of Cyclophilins and modulators of cyclophilin-like proteins. The invention also relates to uses of said compounds in the treatment of various disorders. Formula (I), wherein: R1 and R2 are each independently is selected from the group consisting of -R, -haloalkyl, -hydroxyalkyl, -OR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, and - N(R)2; wherein R2 could also be a sulphide; each R is independently hydrogen, C 1-6 aliphatic, C3-10 aryl, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, a 3-7 membered heterocylic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, sulphur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulphur; R3 is Formual (Ia) selected from the group consisting of -OEt, and wherein R5 and R6 are independently selected from the group consisting of H, halide, methoxy, thiomethyl, morpholine and trifluoromethyl;R4 is selected from the group consisting of C1-6-alkyl-, and R4.1-CH2- wherein, R4.1 is C3-6-cycloalkyl-, a 5-6 membered heterocyclic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, sulphur; optionally substituted with one R4.1.1 wherein, R4.1.1 is selected from -H, C1-4-alkyl, optionally substituted with one substituent selected from H2N(O)C- or EtO(O)C-;X is carbon or nitrogen; A is selected from the group consisting of 6 membered unsaturated ring, with 1-3 nitrogen atoms, which is optionally substituted by -NH2,and Formula (Ib), wherein ring B is a fused 5-10 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic mono- bicyclic ring having 1-3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulphur, which is optionally substituted by -OH; and m is 1 or 2; and n is 1 or 2. La présente invention concerne des composés de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci utilisés en tant qu'inhibiteurs des cyclophilines et en tant que modulateurs des protéines de type cyclophiline. L'invention concerne également les utilisations desdits composés dans le traitement de divers troubles. Formule (I), dans laquelle : R1 et R2 sont chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué par -R, -halogénoalkyle, -hydroxyalkyle, -OR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R et -N(R)2 ; R2 pouvant être également un sulfure ; chaque R étant indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique en C1-6, un groupe aryle en C3-10, un cycle carboxyclique de 3 à 8 chaînons, saturé ou partiellement insaturé, un hétérocycle de 3 à 7 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes indépendamment choisis parmi un atome d'azote, d'oxygène, de soufre, ou un cycle hétéroaryle monocyclique de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ; R3 est de formule (Ia) choisi dans le groupe constitué par -OEt, et R5 et R6 étant indépendamment choisis dans le groupe constitué par H, un groupe halogénure, méthoxy, thiométhyle, morpholine et trifluorométhyle ; R4 est choisi dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1-6, et R4.1-CH2, R4.1 étant un groupe cycloalkyle en C3-6, un hétérocycle de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes indépendamment choisis parmi un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ; éventuellement substitué par R4.1.1, R4.1.1 étant choisi parmi -H, un groupe alkyle en C1-4, éventuellement substitué par un substituant choisi parmi H2N(O)C- ou EtO(O)C- ; X est un atome de carbone ou d'azote ; A est choisi dans le groupe constitué par un cycle insaturé de 6 chaînons, avec 1 à 3 atomes d'azote, qui est facultativement substitué par -H2, et formule (Ib), dans laquelle le cycle B est un cycle monocyclique ou bicyclique hétérocyclique condensé de 5 à 10 chaînons, saturé ou partiellement insaturé, comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, qui est éventuellement substitué par -OH ; et m est égal à 1 ou 2 ; et n est égal à 1 ou 2.