INHIBITORS OF THE T CELL-SPECIFIC ALTERNATIVE P38 ACTIVATION PATHWAY AND METHODS OF USE

• Main Authors: ALAM, MUHAMMAD, S, ASHWELL, JONATHAN, D
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 30.05.2014
• Subjects: CHEMISTRY; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PEPTIDES; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

In T lymphocytes, p38 mitogen activated protein kinase (MAPK) can be activated through an alternative pathway that involves phosphorylation at tyrosine 323. Disclosed herein is the identification of a minimal region of the growth arrest and DNA damage-inducible alpha (Gadd45α) protein that is required for binding to and inhibition of tyrosine 323-phosphorylated p38 in T cells. The disclosed Gadd45α polypeptides inhibit proliferation of T cells in response to T cell receptor stimulation, inhibit differentiation of T cells into Th1 or Th17 cells, inhibit the production of proinflammatory cytokines, and reduce tumor formation and growth of inflammatory cancers, such as pancreatic cancer. Selon l'invention, dans des lymphocytes T, la protéine kinase activée par le mitogène p38 (MAPK) peut être activée par l'intermédiaire d'une voie alternative qui met en jeu la phosphorylation au niveau de la tyrosine 323. La présente invention concerne l'identification d'une région minimale de la protéine alpha inductible par l'arrêt de la croissance et une lésion de l'ADN (Gadd45α) qui est nécessaire pour la liaison à et l'inhibition de p38 phosphorylé au niveau de la tyrosine 323 dans les lymphocytes T. Les polypeptides Gadd45α de l'invention inhibent la prolifération des lymphocytes T en réponse à une stimulation d'un récepteur des lymphocytes T, inhibent la différentiation des lymphocytes T en cellules Th1 ou Th17, inhibent la production de cytokines pro-inflammatoires, et réduisent la formation de tumeurs et la croissance de cancers inflammatoires, tels que le cancer du pancréas.