ANTIBODIES WITH pH DEPENDENT ANTIGEN BINDING

• Main Authors: PONS, JAUME, SHELTON, DAVID, LOUIS, CHABOT, JEFFREY, RAYMOND, METTETAL II, JEROME, THOMAS, LIANG, HONG, RAJPAL, ARVIND, MAYAWALA, KAPIL, CHAPARRO RIGGERS, JAVIER, FERNANDO, GOMES, BRUCE, CHARLES
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 15.09.2011
• Subjects: HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES

The present invention relates to antibodies with pH dependent binding to its antigen such that the affinity for antigen binding at physiological pH (i.e., pH 7.4) is greater than at endosomal pH (i.e., pH 6.0 or 5.5). In other words, the KD or koff ratio at pH 5.5/ pH 7.4 or at pH 6.0/ pH 7.4 is more than, or ranges between, 2, 3, 4, 8, 10, 16, 20, 30, 40, or 100 or more. Such pH dependent antibodies preferentially dissociate from the antigen in the endosome. This can increase antibody half life, as compared to antibodies with equivalent KDs at pH 7.4 but with no pH dependent binding, when the antigen is one that undergoes antigen-mediated clearance (e.g., PCSK9). Antibodies with pH dependent binding can decrease total antigen half life when the antigen undergoes reduced clearance when bound to antibody (e.g., IL6). Antibodies with pH dependent binding can also prolong the decrease in antigen which is not antibody-bound. This can be important when antagonizing a target antigen typically present at high levels (e.g., IgE, DKK1, C5 and SOST). In addition, such antibodies can increase antigen half life when the antigen is a receptor and the receptor has increased clearance when bound to antibody (e.g, GMCSF receptor). La présente invention a pour objet des anticorps présentant une liaison à leur antigène dépendante du pH de telle sorte que l'affinité pour la liaison à l'antigène à un pH physiologique (c'est-à-dire pH 7,4) soit supérieure au pH endosomal (c'est-à-dire pH 6,0 ou 5,5). En d'autres termes, le rapport KD ou koff à pH 5,5 / pH 7,4 ou à pH 6,0 / pH 7,4 est supérieur à, ou bien est compris entre 2, 3, 4, 8, 10, 16, 20, 30, 40, ou 100 ou plus. De tels anticorps dépendants du pH se dissocient préférentiellement de l'antigène dans l'endosome. Ceci peut améliorer la demi-vie de l'anticorps, comparé à des anticorps possédant un KDs équivalent à pH 7,4 mais ne présentant pas de liaison dépendante du pH, lorsque l'antigène est un antigène qui subit une clairance médiée par l'antigène (par exemple, PCSK9). Les anticorps présentant une liaison dépendante du pH peuvent diminuer la demi-vie totale de l'antigène lorsque l'antigène subit une clairance réduite lorsqu'il est lié à l'anticorps (par exemple, IL6). Les anticorps présentant une liaison dépendante du pH peuvent aussi prolonger la diminution de l'antigène qui n'est pas lié à l'anticorps. Ceci peut être important lors de l'antagonisation d'un antigène cible typiquement présent à des niveaux élevés (par exemple, IgE, DKK1, C5 et SOST). En outre, de tels anticorps peuvent augmenter la demi-vie de l'antigène lorsque l'antigène est un récepteur et le récepteur possède une clairance augmentée lorsqu'il est lié à l'anticorps (par exemple, le récepteur GMCSF).