PROCESS FOR PRODUCTION OF PHENYLALANINE DERIVATIVES HAVING QUINAZOLINEDIONE SKELETONS AND INTERMEDIATES FOR THE PRODUCTION

• Main Authors: OKADO, KOTARO, SUZUKI, TAMOTSU, KATAOKA, NORIYASU, YAMADA, TATSUHIRO, OKUZUMI, TATSUYA, SUGIKI, MASAYUKI, FUJITA, KOICHI, TATARA, AKINORI
• Format: Patent
• Language: English; French; Japanese
• Published: 29.05.2008
• Subjects: ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS; CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY

A process for the production of phenylalanine derivatives having quinazolinedione rings as represented by the general formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof:(1) which comprises the following steps (a), (b) and (c): the step (a) of reacting an acylphenylalanine derivative represented by the general formula (2): (2) with a carbonyl-introducing agent and a specific anthranilic acid derivative to form a corresponding carboxy asymmetric urea derivative, the step (b) of converting the carboxy asymmetric urea derivative into a corresponding quinazolinedione in the presence of a carboxyl-activating agent, and the optional step (c) comprising the N-alkylation step of replacing the hydrogen atom attached to the nitrogen atom constituting the quinazoline- dione ring by an alkyl group with an N-alkylating agent and/or the deblocking step of deblocking R3' (a group corresponding to R3) when R3' is in a protected state. According to the process, phenylalanine derivatives having quinazolinedione skeletons can be produced in high yield favorable for industrialization. L'invention concerne un procédé de fabrication de dérivés de phénylalanine ayant des anneaux quinazolinedione tels que représentés par la formule générale (1) ou des sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ceux-ci : (1) qui comporte les étapes suivantes (a), (b) et (c) consistant : a) à faire réagir un dérivé d'acylphénylalanine représenté par la formule générale (2) : (2) avec un agent d'introduction de carbonyle et un dérivé d'acide anthranilique spécifique afin de former un dérivé d'urée asymétrique carboxy correspondant, (b) à convertir le dérivé d'urée asymétrique carboxy en une quinazolinedione correspondante en présence d'un agent d'activation de carboxyle, et l'étape facultative (c) comportant l'étape de N-alkylation consistant à remplacer par un groupe alkyle l'atome d'hydrogène attaché à l'atome d'azote constituant l'anneau quinazolinedione par un agent de N-alkylation et/ou l'étape de déblocage consistant à débloquer R3' (un groupe correspondant à R3) lorsque R3' est dans un état protégé. Selon le procédé, les dérivés de phénylalanine ayant des squelettes de quinazolinedione peuvent être obtenus en un rendement élevé ce qui est favorable pour l'industrialisation.