NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF PERINDOPRIL ERBUMINE

• Main Authors: LELLEK, VIT, FAESSLER, ROGER, STRAESSLER, CHRISTOPH
• Format: Patent
• Language: English; French; German
• Published: 29.12.2004
• Edition: 7
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY

Beschrieben werden zwei neue kristalline Formen delta und von Perindopril erbumine. Diese eignen sich als therapeutische Wirkstoffe für Medikamente zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz. Die kristalline Form wird bei der Kristallisation von Perindopril erbumine aus MTBE, welcher 1.5 - 2.5% (v/v) Wasser enthält, bei 30 - 45°C, vorzugsweise 34 - 45°C, erhalten; diese Kristallisation erfolgt zweckmässigerweise unter Rühren. Wird dann das Wasser entfernt, zweckmässigerweise durch azeotrope Destillation, vorzugsweise bei 35 - 37°C, und wird dann für mindestens 15 h bei 30 - 45°C, vorzugsweise 35 - 37°C, weitergerührt, wandelt sich die kristalline Form in die kristalline Form delta um. Die kristalline Form delta kann auch dadurch erhalten werden, dass die kristalline Form alpha oder beta in tert.Butylmethylether, welcher 0.9 - 1.4 % (v/v) Wasser enthält, bei 33 - 38 °C unter Animpfen mit der kristallinen Form delta gerührt wird. Die kristalline Form kann auch dadurch erhalten werden, dass die kristalline Form alpha oder ß in tert. Butylmethylether, welcher 0.9 - 1.4 % (v/v) Wasser enthält, bei 28 - 35 °C unter Animpfen mit der kristallinen Form gerührt wird; oder dass die kristallinen Form alpha oder ß in tert.Butylmethylether, welcher 1.5 - 2.0 % (v/v) Wasser enthält, bei 35 - 38 °C gerührt wird. Disclosed are two novel crystalline forms d and e of perindopril erbumine, which are suitable as therapeutic substances in medicaments used for treating cardiovascular diseases, especially high blood pressure and cardiac insufficiency. Crystalline form e is obtained by crystallizing perindopril erbumine from MTBE containing 1.5 to 2.5 percent (v/v) of water at 30 to 45 DEG C, preferably 34 to 45 DEG C, crystallization expediently taking place by stirring. Crystalline form e changes into crystalline form d if the water is removed, practically by azeotropic distillation, preferably at 35 to 37 DEG C, and stirring continues for at least 15 h at 30 to 45 DEG C, preferably 35 to 37 DEG C. Crystalline form d can also be obtained by stirring crystalline form a or ss in tert-butyl methyl ether containing 0.9 to 1.4 percent (v/v) of water at 33 to 38 DEG C while inoculating the same with crystalline form d. Crystalline form e can further be obtained by stirring crystalline form a or ss in tert-butyl methyl ether containing 0.9 to 1.4 percent (v/v) of water at 28 to 35 DEG C while inoculating the same with crystalline form e, or by stirring crystalline form a or ss in tert-butyl methyl ether containing 1.5 to 2.0 percent (v/v) of water at 35 to 38 DEG C. L'invention concerne deux nouvelles formes cristallines d et e de perindopril erbumine, convenant comme principes actifs thérapeutiques pour des médicaments servant à traiter des maladies cardio-vasculaires, notamment l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque. La forme cristalline e est obtenue par la cristallisation de perindopril erbumine à partir d'éther méthyltertiobutylique contenant 1,5 à 2,5 % (v/v) d'eau, à 30 - 45 DEG C, de préférence à 34 - 45 DEG C ; cette cristallisation se fait de manière appropriée par mélange. Si on élimine ensuite l'eau, de manière appropriée par distillation azéotropique, de préférence à 35 - 37 DEG C, et si on continue à mélanger pendant au moins 15 h à 30 - 45 DEG C, de préférence à 35 - 37 DEG C, la forme cristalline e se transforme en forme cristalline d. La forme cristalline d peut également être obtenue en mélangeant la forme cristalline a ou ss dans de l'éther méthyltertiobutylique contenant 0,9 à 1,4 % (v/v) d'eau, à 33 - 38 DEG C, en procédant à un dopage avec la forme cristalline d. La forme cristalline e peut également être obtenue en mélangeant la forme cristalline a ou ss dans de l'éther méthyltertiobutylique contenant 0,9 à 1,4 % (v/v) d'eau, à 28 - 35 DEG C, en procédant à un dopage avec la forme cristalline e, ou bien en mélangeant la forme cristalline a ou ss dans de l'éther méthyltertiobutylique contenant 1,5 à 2,0 % (v/v) d'eau, à 35 - 38 DEG C.