DIFFERENTIAL INDUCTION, MAINTENANCE AND REGULATION OF CD8<+> T CELL RESPONSE AGAINST A MODEL ANTIGEN EXPRESSED BY AN ACUTE VERSUS A CHRONIC INTRACELLULAR BACTERIUM

• Main Authors: SAD, SUBASH, CHAPDELAINE, YVAN, DUDANI, RENU, SMITH, DEAN, K
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 05.02.2004
• Edition: 7
• Subjects: BEER; BIOCHEMISTRY; CHEMISTRY; COMPOSITIONS THEREOF; CULTURE MEDIA; ENZYMOLOGY; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; MICROBIOLOGY; MICROORGANISMS OR ENZYMES; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICROORGANISMS; SPIRITS; VINEGAR; WINE

The invention disclosed relates to CD8<+> T cell response against a model antigen, Ovalbumin (Ova257-264) expressed by Listeria monocytogenes (LM, inducing an acute infection, <7 DAYS) VERSUSMycobacterium bovis (BCG, inducing a chronic infection, > 150 days). Lower doses of both pathogens induced stronger bacterial growth but weaker T cell memory indicating that memory correlates with pathogen dose but not with bacterial expansion. LM-Ova induced a rapid effector response followed by a rapid, but massive attrition. BCG-Ova on the other hand, induced a slower, but chronic, effector response followed by a gradual decline thereafter. CD8<+> T cell response induced by BCG-Ova was highly dependent on pathogen-persistence as removal of BCG-Ova by antibiotics compromised CD8<+> T cell frequency suggesting that persistence of antigen is important for protective CD8<+> T cell memory. In spite of a stronger initial T cell response with LM-Ova, BCG-Ova provided more effective tumor (B16Ova) control at both local and distal sites due to the induction of a persistently activated acquired and a more potent innate immunity. Thus, the state of memory CD8<+> T cells rather than the number of memory CD8<+> T cells is important for tumor control and expression of tumor antigens in BCG represents an ideal strategy for ensuring the maintenance of memory CD8<+> T cells in a persistently activated state. Additionally, the expression of anti-apoptotic and memory promoting cytokine IL-15 by BCG results in continuous IL-15 expression in vivo and further enhancement of CD8<+> T cell memory. L'invention concerne la réponse des lymphocytes T CD8<+> contre un antigène modèle, Ovalbumine (Ova257-264), exprimé par Listeria monocytogenes (LM, induisant une infection aiguë, <7 JOURS) CONTREMycobacterium bovis (BCG, induisant une infection chronique, >150 jours). Des doses inférieures des deux agents pathogènes induisent une croissance bactérienne plus forte, mais également une mémoire des lymphocytes T plus faible, ce qui indique que la mémoire établit une corrélation avec une dose d'agent pathogène mais pas avec une expansion bactérienne. LM-Ova induit une réponse d'effecteur rapide, suivie d'une attrition rapide mais massive. BCG-Ova, quant à lui, induit une réponse d'effecteur plus lente, mais chronique, suivie d'un déclin graduel. La réponse des lymphocytes T CD8<+> induite par BCG-Ova est hautement dépendante de la persistance des agents pathogènes. L'élimination de BCG-Ova par des antibiotiques compromet la fréquence des lymphocytes T CD8<+>, ce qui suggère que la persistance de l'antigène est importante pour la mémoire des lymphocytes T CD8<+> protecteurs. Malgré une réponse initiale des lymphocytes T plus forte avec LM-Ova, BCG-Ova permet un contrôle des tumeurs (B16Ova) plus efficace, à la fois sur des sites locaux et à distance, du fait de l'induction d'une immunité acquise activée de manière persistante et d'une immunité innée plus puissante. Ainsi, l'état des lymphocytes T CD8<+> à mémoire, plus que la quantité de ces cellules, est important dans le contrôle des tumeurs, et l'expression d'antigènes tumoraux dans BCG constitue une stratégie idéale pour assurer la conservation de lymphocytes T CD8<+> à mémoire dans un état activé de manière persistante. De plus, l'expression de cytokines IL-15 favorisant la mémoire et anti-apoptotiques par BCG provoque l'expression continue d'IL-15 in vivo et participe encore à l'amélioration de la mémoire des lymphocytes T CD8<+>.