METHOD OF SYNTHESIZING TETRAHYDROBIOPTERIN

• Main Authors: PHILIPP SCHMIDT, GABRIELE ROIDL, CHRISTIAN MUELLER, STEFAN KAISER, STEVEN JUNGLES, ADRIANO INDOLESE, MARK HENDERSON, ROBERT BAFFI
• Format: Patent
• Language: English; Spanish
• Published: 18.08.2010
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY

The present disclosure provides a method that efficiently produces (6R)- tetrahydrobiopterin in high yield and purity. The method includes the step of hydrolyzing diacetylbiopterin to biopterin under basic conditions in a biphasic mixture comprising an organic phase and an aqueous phase. After substantially complete hydrolysis of diacetylbiopterin, the aqueous phase containing biopterin can be separated from the organic phase containing most of the organic impurities, which avoids the time-consuming step of isolating biopterin as a solid. The aqueous solution containing biopterin is stereoselectively hydrogenated to (6R)-tetrahydrobiopterin under basic conditions and high hydrogen pressure in the presence of a metal catalyst (e.g., a platinum catalyst). To improve the purification of an acid addition salt of (6R)-tetrahydrobiopterin (e.g., (6R)-tetrahydrobiopterin dihydrochloride), any residual salts (e.g., sodium salts) in the aqueous solution after the hydrogenation reaction can be removed by contacting the aqueous solution with an ion (e.g., cation) exchange resin or column. Alternatively, removal of residual salts from the aqueous solution can be omitted if an organic amine (e.g., diethylamine or triethylamine) rather than an inorganic base is used in the hydrolysis and/or hydrogenation reactions. La presente descripción proporciona un método que produce eficientemente (6R)-tetrahidrobiopterin con alto rendimiento y pureza. El método incluye la etapa de hidrolizar diacetilbiopterin a biopterin bajo condiciones básicas en una mezcla bifásica que comprende una fase orgánica y una fase acuosa. Después de completar sustancialmente la hidrólisis del diacetilbiopterin, la fase acuosa que contiene biopterin se puede separar de la fase orgánica que contiene la mayoría de las impurezas orgánicas, que evita la etapa que consume tiempo de aislar el biopterin como un sólido. La solución acuosa que contiene biopterin se hidrogena estereoselectivamente a (6R)- tetrahidrobiopterin bajo condiciones básicas y alta presión de hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal (por ejemplo, catalizador de platino). Para mejorar la purificación de una sal de adición de ácido de (6R)-tetrahidrobiopterin (por ejemplo, diclorhidrato de (6R)-tetrahidrobiopterin), cualesquiera sales residuales (por ejemplo, sales de sodio) en la solución acuosa se pueden eliminar después de la reacción de hidrogenación poniendo en contacto la solución acuosa con una resina o columna de intercambio iónico (por ejemplo, catión). Alternativamente, la eliminación de sales residuales de la solución acuosa se puede omitir si una amina orgánica (por ejemplo, dietilamina o trietilamina) se usan en lugar de una base inorgánica en las reacciones de hidrólisis y/o hidrogenación.