TREM2의 효능제

• Main Authors: HANSEN DAVID VERNE, LIN ZHONGHUA, HOTZEL ISIDRO, CHIH BENNY, ECHEVERRIA LARRAZA AINHOA, HSIAO YI CHUN, SESHASAYEE DHAYA
• Format: Patent
• Language: Korean
• Published: 17.01.2024
• Subjects: CHEMISTRY; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PEPTIDES; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

본 출원은, 특히, 인간 TREM2(골수 세포 상에 발현되는 트리거 수용체 2)에 특이적으로 결합하는 특정 항체를 개시한다. 일부 실시형태에서, 항체는 TREM2 효능제로서 작용한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 항체는 잔기 H157과 S158 사이의 TREM2 절단 생성물인 가용성 TREM2에 결합하지 않고 온전한 인간 TREM2의 줄기 영역에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체는 TREM2 효능제로서 작용하고, 10 nM 내지 100-500 pM, 10-50 pM, 또는 1-10 pM 만큼 낮은 범위까지의 해리 상수로 TREM2의 줄기 영역에 특이적으로 결합하며, H157-S158 절단 부위에 걸쳐 있는 TREM2 에피토프에 특이적으로 결합하고 가용성 TREM2에는 결합하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 항체는 또한 인간 미세아교세포 모델 및 생체내 마우스 모델에서 가용성 TREM2의 배출을 억제하고, 혈장, CSF 및/또는 뇌에서 가용성 TREM2의 수준을 감소시키고, 인간 미세아교세포의 생존을 향상시키고, 인간 미세아교세포 모델에서 Aβ 플라크 형성 및 압축을 증가시키므로(예를 들어, 인간 미세아교세포에서 증가된 Aβ 플라크 밀도 및/또는 증가된 X04 플라크 밀도로 측정됨), 다수의 신경보호 활성을 제공할 수 있다. This application discloses, inter alia, certain antibodies that specifically bind to human TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2). In some embodiments, the antibodies act as TREM2 agonists. In some embodiments, antibodies herein specifically bind to the stalk region of intact, human TREM2, without binding to soluble TREM2, which is the product of TREM2 cleavage between residues H157 and S158. In some embodiments, the antibodies act as TREM2 agonists, specifically bind to the stalk region of TREM2 with dissociation constants ranging from 10 nM to as low as 100-500 pM, 10-50pM, or 1-10 pM, specifically bind to a TREM2 epitope spanning the H157-S158 cleavage site, and do not bind to soluble TREM2. In some embodiments, antibodies herein also inhibit shedding of soluble TREM2 in a human microglia cell model and in vivo in a mouse model, decrease levels of soluble TREM2 in plasma, CSF and/or the brain, enhance survival of human microglia cells, and increase Aβ plaque formation and compaction in a human microglia model (for example, as measured by increased Aβ plaque intensity and/or increased X04 plaque intensity in human microglia), and thus, may provide a number of neuroprotective activities.