(R)-4- 벤조산 또는 이의 염의 제조를 위한 공정

• Main Authors: ARTUSI ROBERTO, ROVATI LUCIO CLAUDIO, MAGARACI FILIPPO, BUZZI BENEDETTA
• Format: Patent
• Language: Korean
• Published: 05.12.2022
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY

본 발명은 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 (SM1)을 제조하기 위한 공정을 제공하며, 상기 공정은 iv) 적합한 용매 중에서 비티히 시약을 사용하여 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물로 전환시키는 단계 ; v) 브로모포름 및 적합한 염기를 사용하여 마코스자 반응을 통해 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시켜 화학식 (IX)의 사이클로프로판 화합물을 획득하는 단계; 및 vi) 알코올성 용매 중에서 환원제 및 염기의 존재 하에 브롬 원자를 제거함으로써 (SM1)를 획득하는 단계를 포함하는 공정이다. 본 발명은 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필) 벤조산 (IV) 또는 이의 염을 제조하기 위한 화합물 (SM1)의 전환 공정에 관한 것이다. 염은 4.3, 5.0, 5.8, 6.4, 7.1, 8.3, 8.7, 12.8, 15.3, 15.9의 각도 2θ±0.2°의 값에서 피크를 갖는 분말 XRD 스펙트럼을 특징으로 하는 나트륨 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)-사이클로프로필) 벤조에이트의 나트륨 염, 더욱 바람직하게는 다형태 A이다. The present invention provides a process for preparing (R)-6-(tert-butoxycarbonyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxylic acid (SM1), said process comprising the step of: iv) converting a compound of formula (VII) into a compound of formula (VIII) using a Wittig reagent in a suitable solvent; v) reacting through the Makosza reaction the compound of Formula (VIII) using bromoform and a suitable base to obtain cyclopropane compound of Formula (IX); and vi) removing bromine atoms in the presence of a reducing agent and a base in an alcoholic solvent thus obtaining (SM1). The invention relates also to a process for the conversion of the compound (SM1) for preparing (R)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)cyclopropyl) benzoic acid (IV) or a salt thereof. The salt is preferably the sodium salt, more preferably the polymorphic form A of sodium (R)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)-cyclopropyl) benzoate characterized by a powder XRD spectrum with peaks at values of the angle 2θ ±0.2° of 4.3, 5.0, 5.8, 6.4, 7.1, 8.3, 8.7, 12.8, 15.3, 15.9.