INDUSTRIAL METHOD FOR THE SYNTHESIS OF 17-ACETOXY-LLβ-[4-(DIMETHYLAMINO)-PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIEN-3,20-DIONE AND THE KEY INTERMEDIATES OF THE PROCESS

• Main Authors: SANTA CSABA, CSORGEI JANOS, MAHO SANDOR, ARANYI ANTAL, BALOGH GABOR, BODI JOZSEF, HORVATH ZOLTAN, TUBA ZOLTAN, SZELES JANOS, MOLNAR CSABA, TERDY LASZLO, VISKY GYORGY
• Format: Patent
• Language: English; Korean
• Published: 07.04.2010
• Subjects: CHEMISTRY; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; STEROIDS

The present invention relates to a process for the synthesis of the known 17-acetoxy-11-β-[4-(dimethylamino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4, 9-dien-3,20-dione (further on CDB-4124) of formula (I) from 3,3-[1,2-etandiyl-bis(oxy)]-oestr-5(10),9(l l)-dien-17-one of formula (II). Compound CDB-4124 belongs to the group of anti-hormones. The process according to the invention is the following: i) formation of an epoxide on the double bond in position 5(10) of 3,3-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-oestr-5(10),9(l l)-dien-17-one of formula (II) with hydrogen peroxide; ii) addition of hydrogen cyanide formed in situ on position 17 of the obtained 5,10α-epoxy-3,3-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-5α-oestr-9(II)-en-17-one of formula (III); iii) silylation of the hydroxyl group in position 17 of the formed 5,10α-epoxy-3,3-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-17α-hydroxy-5α-oestr-9(II)-en-17β-carbonitrile of formula (IV) with trimethyl chlorosilane; iv) reacting the obtained 5,10α-epoxy-3,3-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-17-[trimethyl-silyl-oxy]-5α-oestr-9(II)-en-17β-carbonitrile of formula (V) with 4-(dimethylamino)-phenyl magnesium bromide Grignard reagent in the presence of CuCl (Teutsch reaction); v) silylation of the hydroxyl group in position 5 of the formed IIβ-[4-(dimethyl-amino)-phenyl]-3,3-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-5-hydroxy-17α-[trimethylsilyl-(oxy)]-5α-oestr-9-en-17β-carbonitrile of formula (VI) with trimethyl chlorosilane; vi) reacting the obtained llβ-[4-(dimethylamino)-phenyl]-3,3-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-5,17α-bis-[trimethyl-silyl-(oxy)]-5α-oestr-9-en-17β-carbonitrile of formula (VII) with diisobutyl aluminum hydride and after addition of acid to the reaction mixture; vii) methoxy-methylation of the obtained IIβ-[4-(dimethylamino)-phenyl]-3,3-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-5, 17α-bis-[trimethyl-silyl-(oxy)]-5α-oestr-9-en-17β-carbaldehide of formula (VIII) with methoxy-methyl Grignard reagent formed in situ, while hydrolyzing the trimethylsilyl protective groups; viii) oxidation of the hydroxyl group in position 20 of the obtained 17,20ξ-dihydroxy-11β-[4-(dimemylarnino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4, 9-dien-3-one of formula (IX) with dicyclohexyl carbodiimide in the presence of dimethyl sulfoxide and a strong organic acid (Swern oxidation), and in given case after purification by chromatography; ix) acetylation of the hydroxyl group in position 17 of the obtained 11β-[4-(dimethylamino)-phenyl]-17-hydroxy-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione of formula (X) with acetic anhydride in the presence of perchloric acid, and in given case the obtained 7-acetoxy-11β-[4-(dimethylamino)-phenyl)]-21-methoxy-19-norpregna-4, 9-dien-3,20-dione of formula (I) is purified by chromatography. The invention also relates to the new intermediates of formula (VII) and (VIII). 본 발명은 하기 화학식(II)의 3,3-[1,2-에탄디일-비스(옥시)]-오에스트르-5(10),9(11)-디엔-17-온으로부터 하기 화학식(I)의 공지된 17-아세톡시-11β-[4-(디메틸아미노)-페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (CDB-4124)의 합성 방법에 관한 것이다: (I) (II) 화합물 CDB-4124는 항-호르몬 그룹에 속한다. 본 발명에 따른 방법은 다음과 같다: i) 화학식(II)의-[l,2-에탄디일- 비스(옥시)]-오에스트르-5(10),9(ll)-디엔-17-온의 위치 5(10) 중의 이중 결합 상에서 과산화수소와 에폭사이드를 형성하고; ii) 원래 자리에서 형성된 시안화수소를 상기 수득한 화학식(III)의 5,10α-에폭시-3,3-[1,2-에탄디일-비스(옥시)]-5α-오에스트르-9(11)-엔-17-온의 위치 17에 부가하며; iii) 형성된 화학식(IV)의 5,10α-에폭시-3,3-[1,2-에탄디일-비스(옥시)]-17α-히드록시-5α-오에스트르-9(11)-엔-17β-카르보니트릴의 위치 17에 있는 히드록실 기를 트리메틸 클로로실란을 사용하여 실릴화시키고; iv) 수득한 화학식(V)의 5,10α-에폭시-3,3-[1,2-에탄디일-비스(옥시)]-17-[트리메틸-실릴-옥시]-5α-오에스트르-9(11)-엔-17β-카르보니트릴을 CuCl 존재하에서 4-(디메틸아미노)-페닐 마그네슘 브로마이드 그리냐드 시약과 반응 (토이츄 반응)시키며; v) 형성된 화학식(VI)의 11β-[4-(디메틸-아미노)-페닐]-3,3-[1,2-에탄디일-비스(옥시)]-5-히드록시-17α-[트리메틸실릴-(옥시)]-5α-오에스트르-9-엔-17β-카르보니트릴의 위치 5에 있는 히드록실 기를 트리메틸 클로로실란을 사용하여 실릴화시키고; vi) 수득한 화학식(VII)의 11β-[4-(디메틸-아미노)-페닐]-3,3-[1,2-에탄디일-비스(옥시)]-5,17α-비스-[트리메틸실릴-(옥시)]-5α-오에스트르-9-엔-17β-카르보니트릴을 디이소부틸 알루미늄 히드리드와 반응시키고 그후 산을 반응 혼합물에 부가하고; vii) 수득한 화학식(VIII)의 11β-[4-(디메틸아미노)-페닐]-3,3-[1,2-에탄디일-비스(옥시)]-5,17α-비스-[트리메틸-실릴-(옥시)]-5α-오에스트르-9-엔-17β-카르브알데히드를 그자리에서 형성한 메톡시-메틸 그리냐드 시약을 사용하여 메톡시-메틸화시키면서, 트리메틸실릴 보호 기를 가수분해하며; viii) 수득한 화학식(IX)의 17,20ξ-디히드록시-11β-[4-(디메틸아미노)-페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3-온의 위치 20에 있는 히드록실 기를 디메틸 설폭사이드 및 강한 유기 산 존재하에서 디시클로헥실 카르보디이미드를 사용하여 산화(스웨른 산화)시키고, 또 소정 경우에서 크로마토그래피에 의해 정제시키며; ix) 수득한 화학식(X)의 11β-[4-(디메틸아미노)-페닐]-17-히드록시-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 위치 17에 있는 히드록실 기를 과염소산 존재하에서 무수 아세트산을 사용하여 아세틸화시키고, 또 소정 경우에서 수득한 7-아세톡시-11β-[4-(디메틸아미노)-페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온을 크로마토그래피에 의해 정제함. 본 발명은 또한 화학식(VII) 및 (VIII)의 신규 중간체에도 관한 것이다.