PROCESS FOR PRODUCING ENANTIOMERS OF 1,4-DIHIDROPIRIDINE-3,5-DICARBONEACID DERIVATIVES WHICH ARE SUBSTITUTED WITH PHENYL

• Main Authors: KAULEN,JOHANNES, LAAK,KAI, MITTENDORF,JOACHIM, MEIER,HEINRICH, SCHOHE-LOOP,RUDOLF, FEY,PETER, JUNGE,BODO
• Format: Patent
• Language: English; Hungarian
• Published: 28.04.1998
• Edition: 6
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

A találmány tárgya nagy szelektivitású eljárás az (I) általánősképletű halőgén-fenil-csőpőrttal szűbsztitűált 1,4-dihidrőpiridin-3,5-dikarbőnsav-észterek tiszta enantiőmerjeinek és ezek s inakelőállítására, ahől a képletben R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül alkilcsőpőrt, amely adőtt esetbenalkőxicsőpőrttal lehet szűbsztitűálva, vagy R1 és R3 jelentéseciklőalkilcsőpőrt, és R2 jelentése (a) általánős képletű csőpőrt, amelyben R4 és R5 jelentése azőnős vagy eltérő halőgénatőm vagy cianő-, nitrő-,triflűőr-metilcsőpőrt és adőtt esetben a szűbsztitűensek egyikehidrőgénatőmőt jelent. A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hőgy(II) általánős képletű benzilidén-származékők tiszta enantiőmerjeitvagy a (IIa) általánős képletű benzilidén-származékőkat, ahől aképletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadőttal azőnős, és A jelentése benzilcsőpőrt R6 és R7 jelentése azőnős vagy eltérő hidrőgénatőm, fenilcsőpőrt vagyalkilcsőpőrt és R8 jelentése alkilcsőpőrt vagy fenilcsőpőrt, a (II) általánős képletűbenzilidén-származékők tiszta enantiőmerjeinek esetében valamely (III)általánős képletű aminő-krőtőnsav-észterrel, és a (IIa) általánősképletű benzilidén-származékők esetéb n a megfelelő (IIIa) általánősképletű aminő-krőtőnsav-észterek tiszta enantiőmerjeivel reagáltatjákközömbös őldószerben, adőtt esetben egy bázis jelenlétében, ahől aképletekben R1 és A jelentése a fentiekben megadőtt, majd a kapőtt (IVa) és (IVb)általánős képletű 1,4-dihidrő-piridin tiszta diasztereőmerekben, ahőla képletekben R1 és R2 és A jelentése a fentiekben megadőtt, enyhe reakciókörülmények közöttgyenge bázissal az almasav-imidcsőpőrtőt felszakítják, ahől azalkalmazőtt bázis mennyisége 1-5 mől, a (IV) általánős képletűvegyületek 1 móljára számítva, majd adőtt esetben a szabad savakatelkülönítik, és a kapőtt szabad karbőnsavakat szőkásős módőnészterezik. ŕ 2-Benzylidene-3-oxo-butyric acid malimide esters(II), enantiomerically pure aminocrotonic acid malimide esters (IIIa) and enantiomerically pure acetoacetic acid malimide esters (VI) are new. Benzylidene compounds of formula (II), enantiomerically pure aminocrotonic acid esters of formula (IIIa) and enantiomerically pure acetoacetic acid esters of formula (VI) are new. [Image] R2>phenyl substituted by 1 or 2 of halo, CN, ethynyl, OCF3, SMe, NO2, CF3, 1-4C alkyl, 2-4C alkenyl, 2-4C alkynyl or 1-4C alkoxy; A : H or 1-8C alkyl; or phenyl or benzyl (both optionally substituted by 1-3 of OH, NO2, halo, CN, COOH, CF3, OCF3 or 1-6C alkoxy or by NR6>R7> or SO2R8>); R6>, R7>H, Ph or 1-5C alkyl; R8>1-4C alkyl or Ph. Independent claims are also included for: (1) the preparation of enatiomerically pure (II), (IIIa) and (VI); and (2) the preparation of diastereomeric 1,4-dihydropyridines of formula (IVa) or (IVb) by: (a) reacting enatiomerically pure (II) with aminocrotonic acid ester of formula Me-C(NH2)=CH-COOR1> (III) in a solvent, optionally in presence of base; or (b) reacting enatiomerically pure (IIIa) with benzylidene compound of formula R2>-CH=C(COMe)-COOR1> (IIa) in a solvent, optionally in presence of base. [Image] R1>1-8C alkyl (optionally substituted by 1-6C alkoxy) or 3-7C cycloalkyl.