Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa

• Main Authors: Smith II, Leon M, Pinto, Donald J.P, Orwat, Michael J
• Format: Patent
• Language: Spanish
• Published: 08.02.2019
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

Un compuesto según la Fórmula (IX):**Fórmula** o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: el anillo A es carbociclo C3-10; L se selecciona entre el grupo que consiste en: un enlace, -CHR10CHR10-, - CR10=CR10- y -C≡C-; R1, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-2, -O(alquilo C1-4), CN, -CH2NH2 y -C(=NH)NH2; R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CO(alquilo C1-4), CONH2, CO2H y un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 1-2 R2a; R2a, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CH2OH, -CH2O alquilo C1-4 y -CH2NH2; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: carbociclo C3-10 sustituido con 1-3 R3a y heterociclo de 5-10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR7, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo está sustituido con 1-3 R3a; R3a, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, -OH, alcoxi C1-4, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO2-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CO2- alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2-alquilen C1-4-O-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2-alquilen C1-4-O-alquilen C1-4- O(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-6), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), - CONHCO2alquilo C1-4, -CONH-alquilen C1-4-NHCO(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-CONH2, -NHCO alquilo C1- 4, -NHCO2(alquilo C1-4), Rc, -CONHRc y -CO2Rc; R4, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo y alquilo C1-4; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Rb, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 Rb, -OH, -CN, -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -OCO(alquilo C1-4), -O-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -Oalquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -(CH2)2CONH2, -CONR9(alquilo C1-4), - CON(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONR9-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), -NR9COalquilo C1-4, -NR9CO2alquilo C1-4, -NR9CONH(alquilo C1-4), -NR9CONR9-alquilen C1-4-CO2alquilo C1-4, -NR9-alquilen C1-4 -N(alquilo C1-4)2, -NR9SO2(alquilo C1-4), -S(alquilo C1-4), -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, R8, alquenilen C2-4-R8, -OR8, -COR8, alquenilen C2-4-COR8, -CONR9R8, -NR9COR8, -NR9CO2R8 35 y - NR9CONR9R8; R7, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, COalquilo C1-4, CO2(alquilo C1-4), CO2Bn, -CONH-alquilen C1-4-CO2alquilo C1-4, fenilo, bencilo y -CO2-alquilen C1-4-arilo; R8, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NRa, O y S(O)p; en donde dichos carbociclo o heterociclo están sustituidos con 0-3 Rb; R9, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4; R10, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, OH y alquilo C1-4; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: =O, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1- 4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, - CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-N+(alquil C1-4)2- alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc; Rc se selecciona, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, - (CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto de anillo está sustituido con 0-2 Rd; Rd se selecciona entre el grupo que consiste en: =O, halo, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4) , N(alquilo C1- 4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4) y heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; n, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2; con la condición de que el compuesto no sea The present invention provides compounds of Formula (IX): or stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein all of the variables are as defined herein. These compounds are inhibitors of factor XIa and/or plasma kallikrein which may be used as medicaments.