Compuestos de carbamoilo como inhibidores 190 de DGAT1

• Main Authors: JOHANSSON, JAN MAGNUS, HOVLAND, RAGNAR, JOHANNESSON, PETRA, BAUER, UDO ANDREAS, LEACH, ANDREW, BUTLIN, ROGER JOHN, GREEN, CLIVE, BIRCH, ALAN MARTIN, NOESKE, ALEXANDER TOBIAS, PETERSSON, ANNIKA ULRIKA, BARLIND, JONAS GUNNAR
• Format: Patent
• Language: Spanish
• Published: 05.05.2015
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo,**Fórmula** en donde el Anillo A es 2,6-pirazindiilo sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de (1-3C)alquilo, (2-3C)alquenilo, (2-3C)alquinilo, (1-2C)alcoxi, metoximetilo, amino y ciano lineales; X es >=O o >=S; el Anillo B es 1,4-fenileno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, ciano, (1-4C)alquilo, (2-3C)alquenilo, (2- 3C)alquinilo, (1-4C)alcoxi y (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo; Y1 es un enlace directo entre el Anillo B y el Anillo C o Y1 es -O-, -S- o -NRa- en donde Ra es hidrógeno o (1- 4C)alquilo; Y2 es -(CH2)r- en donde r es 2 o 3, e Y2 está enlazado al mismo átomo de carbono que Y1 en el Anillo C e Y2 está enlazado a un átomo de carbono adyacente a Y1 en el Anillo B; n es 0 o n es 1 cuando Y1 es un enlace directo entre el Anillo B y el Anillo C y cuando el Anillo B es 1,4-fenileno y el Anillo C es (4-6C)cicloalcano, de manera que se forma un sistema de anillo espiro de 5 o 6 miembros y el Anillo C es trienlazado; El Anillo C es un anillo o sistema de anillo dienlazado (excluyendo enlaces a través de los mismos átomos o adyacentes) escogido de entre (4-6C)cicloalcano, (7-10C)bicicloalcano y (8-12C)tricicloalcano cada uno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible, incluyendo el átomo de carbono de anillo que porta el grupo que contiene Z, por un sustituyente seleccionado de entre hidroxi, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi y (1-4C)alcoxi(1- 4C)alquilo; o el Anillo C es un anillo o sistema de anillo dienlazado (excluyendo enlaces a través de los mismos enlaces o adyacentes) seleccionado de entre fenileno, piridindiilo, piperidinadiilo Enlazado en N a Y1, piperazinediilo, furandiilo, tiofendiilo, pirroldiilo, oxazoldiilo, tiazoldiilo, imidazoldiilo, isoxazoldiilo, isotiazoldiilo, pirazoldiilo y azabiciclo[3.1.0]hexanodiilo; cada uno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre fluoro, cloro, bromo, ciano, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi y (1-4C)alcoxi(1- 4C)alquilo; L es un enlace directo al Anillo C, -O-, -S- o -NH-; p es 0 (cuando L es un enlace directo), 1 o 2 y cuando p es 1 o 2 RA1 y RA2 son cada uno independientemente hidrógeno o (1-4C)alquil o RA1 y RA2 están enlazados entre sí para formar un anillo (3-6C)espiroalquilo; Z es carboxi o un imitador o bioisóstero del mismo, hidroxi o -CONRbRc en donde Rb y Rc son seleccionados independientemente de entre hidrógeno y (1-4C)alquilo, grupo alquilo (1-4C) que puede ser sustituido opcionalmente por carboxi o un imitador o bioisóstero del mismo; y en donde cualquier átomo de carbono en un grupo que contiene(1-3C)alquilo, (1-2C)alcoxi, (1-4C)alquil o (1- 4C)alcoxi lineales definidos más arriba puede ser sustituido opcionalmente por hasta 3 átomos de flúor; en donde un imitador o un bioisóstero de un grupo carboxi es seleccionado de entre -SO3H, -S(O)2NHR13, S(O)2NHC(O)R13, -CH2S(O)2R13, -C(O)NHS(O)2R1340 , -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2 y grupos de la subfórmula (a)-(i') más abajo**Fórmula** en donde cuando p en la subfórmula (k) es 1 o 2, R27 y R28 son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, hidroxi, (1-6C)alcoxi, tiol, (1-6C)alquiltio, -C(O)R29, -S(O)R30, -SO2R31, -NR32R33, -NHCN, halógeno y trihalometilo, donde R29, R30 y R31 son -OR34, (1-6C)alquilo, -NR32R33 o trihalometilo, R32 y R33 son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, (1-6C)alquilo, -SO2R34 y - COR35, donde R35 es (1-6C)alquil o trihalometilo, y R34 es hidrógeno, (1-6C)alquil o trihalometil y R13 es seleccionado de entre hidrógeno, (1-6C)alquilo, hidroxi, halo, amino, ciano, ((1-3C)alquil)CONH-, carboxi, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- ((1- 6C)alquil)carbamoilo, halo((1-6C)alquil) (tal como trifluorometilo), (1-6C)alquilsulfonil o (1-6C)alquilsulfinilo; y en donde un profármaco del mismo es un éster de un grupo carboxi seleccionado de entre un (1-6C)alquiléster, un (1-6C)alcoximetiléster, un (1-6C)alcanoiloximetiléster, un ftalidiléster, un (3-8C)cicloalcoxicarboniloxi(1- 6C)alquiléster, un 1,3-dioxolan-2-ilmetiléster, un (1-6C)alcoxicarboniloxietiléster, un aminocarbonilmetiléster y una versión mono- o di-N-((1-6C)alquil) de un aminocarbonilmetil éster. DGAT-1 inhibitor compounds of formula (1), pharmaceutically-acceptable salts and pro-drugs thereof are described, together with pharmaceutical compositions, processes for making them and their use in treating, for example, obesity wherein, for example, Ring A is optionally substituted 2,6-pyrazindiyl; X is 0; Ring B is optionally substituted 1,4-phenylene; Y1 is a direct bond or -O-; Y2 is -(CH2)r- wherein r is 2 or 3; n is 0 or n is 1 when Y1 is a direct bond between Ring B and Ring C and when Ring B is 1,4-phenylene and Ring C is (4-6C)cycloalkane; Ring C is optionally substituted (4-6C)cycloalkane, (7-10C)bicycloalkane, (8-12C)tricycloalkane, phenylene or pryidindiyl; L is a direct bond or -O-; p is 0, 1 or 2 and when p is 1 or 2 RA1 and RA2 are each independently hydrogen or (1-4C)alkyl; Z is carboxy or a mimic or bioisostere thereof.