Anticuerpos con union de antigenos dependientes del ph

• Main Authors: RAJPAL ARVIND, GOMES BRUCE CHARLES, MAYAWALA KAPIL, CHAPARRO RIGGERS JAVIER FERNANDO, METTETAL II JEROME THOMAS, CHABOT JEFFREY RAYMOND, SHELTON DAVID LOUIS, PONS JAUME, LIANG HONG
• Format: Patent
• Language: Spanish
• Published: 02.01.2013
• Subjects: HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES

La presente invención se refiere a anticuerpos con unión dependiente de pH a su antígeno de tal forma que la afinidad de unión al antígeno a pH fisiológico (es decir, pH 7,4) es mayor que a pH endosómico (es decir, pH 6,0 o 5,5). En otras palabras, la proporción de Ko la proporción de ka pH 5,5/pH 7,4 o a pH 6,0/pH 7,4 es más de, ovaría entre, 2, 3, 4, 8, 10, 16, 20, 30, 40, o 100 o más. Tales anticuerpos dependientes de pH se disocian preferencialmente del antígeno en el endosoma. Esto puede incrementar la semivida del anticuerpo, en comparación con los anticuerpos con KD equivalentes a pH 7,4 pero con ninguna unión dependiente de pH, cuando el antígeno es uno que sufre la eliminación mediada por antígeno (por ejemplo, PCSK9). Los anticuerpos con unión dependiente de pH pueden disminuir la semivida de antígeno total cuando el antígeno sufre eliminación reducida cuando se une a anticuerpo (por ejemplo, 1L6). Los anticuerpos con unión dependiente de pH también pueden prolongar el decrecimiento en antígeno que no está unido a anticuerpo. Esto puede ser importante cuando se antagoniza un antígeno objetivo típicamente presente a niveles altos (por ejemplo, IgE, DKK1, C5 y SOST). Además, tales anticuerpos pueden incrementar la semivida de antígeno cuando el antígeno es un receptor y el receptor tiene eliminación incrementada cuando se une a anticuerpo (por ejemplo, receptor de GMCSF). The present invention relates to antibodies with pH dependent binding to its antigen such that the affinity for antigen binding at physiological pH (i.e., pH 7.4) is greater than at endosomal pH (i.e., pH 6.0 or 5.5). In other words, the KD or koff ratio at pH 5.5/pH 7.4 or at pH 6.0/pH 7.4 is more than, or ranges between, 2, 3, 4, 8, 10, 16, 20, 30, 40, or 100 or more. Such pH dependent antibodies preferentially dissociate from the antigen in the endosome. This can increase antibody half life, as compared to antibodies with equivalent KDs at pH 7.4 but with no pH dependent binding, when the antigen is one that undergoes antigen-mediated clearance (e.g., PCSK9). Antibodies with pH dependent binding can decrease total antigen half life when the antigen undergoes reduced clearance when bound to antibody (e.g., IL6). Antibodies with pH dependent binding can also prolong the decrease in antigen which is not antibody-bound. This can be important when antagonizing a target antigen typically present at high levels (e.g., IgE, DKK1, C5 and SOST). In addition, such antibodies can increase antigen half life when the antigen is a receptor and the receptor has increased clearance when bound to antibody (e.g., GMCSF receptor).