SMALL MOLECULE INHIBITORS OF ONCOGENIC CHD1L WITH PRECLINICAL ACTIVITY AGAINST COLORECTAL CANCER

• Main Authors: ESQUER, HECTOR, ZHOU, QIONG, LABARBERA, DANIEL V, ABBOTT, JOSHUA M, PRIGARO, BRETT JOSEPH, ABRAHAM, ADEDOYIN D
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 30.09.2021
• Subjects: BEER; BIOCHEMISTRY; CHEMISTRY; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL ORENZYMOLOGICAL PROCESSES; ENZYMOLOGY; MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEICACIDS OR MICROORGANISMS; METALLURGY; MICROBIOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; SPIRITS; VINEGAR; WINE

Treatment of CHD1L-driven cancers, including TCF transcription-driven cancers and EMT-driven cancers using CHD1L inhibitors. Small molecule inhibitors of CHDL1 which inhibit CHD1L ATPase and inhibit CHD1L-dependent TCF-transcription have been identified. CHD1L inhibitors prevent the TCF-complex from binding to Wnt response elements and promoter sites. More specifically, CHD1L inhibitors induce the reversion of EMT. CHD1L inhibitors are useful in the treatment of various cancers and particularly CRC and m-CRC. The CHD1L-driven cancer is among others, CRC, breast cancer, glioma, liver cancer, lung cancer or gastrointestinal (GI) cancers. CHD1L inhibitors of formulas I and XX and salts thereof as defined herein are provided as well as pharmaceutical compositions containing CHD1L inhibitors. Synergistic combinations of CHD1L inhibitors with other antineoplastic agents are also described. L'invention concerne le traitement de cancers induits par CHD1L, notamment des cancers induits par transcription TCF et des cancers induits par EMT à l'aide d'inhibiteurs de CHD1L. Des Inhibiteurs à petites molécules de CHD1L qui inhibent L'ATPase CHD1L et inhibent la transcription TCF dépendante de CHD1L ont été identifiés. Les inhibiteurs de CHD1L empêchent le complexe TCF de se lier à des éléments de réponse Wnt et à des sites promoteurs. Plus particulièrement, les inhibiteurs de CHD1L induisent la réversion d'EMT. Les inhibiteurs de CHD1L sont utiles dans le traitement de divers cancers et en particulier le CCR et le CCRm. Le cancer induit par CHD1L est, entre autres, le CCR, le cancer du sein, le gliome, le cancer du foie, le cancer du poumon ou les cancers gastro-intestinaux (GI). L'invention concerne également des inhibiteurs de CHD1L de formules I et XX et des sels associés tels que définis dans la description, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant des inhibiteurs de CHD1L. L'invention concerne également des combinaisons synergiques d'inhibiteurs de CHD1L avec d'autres agents antinéoplasiques.