1,2,4-TRIAZOLE DERIVATIVES AS TANKYRASE INHIBITORS

• Main Authors: LEENDERS, RUBEN GERARDUS GEORGE, KRAUSS, STEFAN, LEHTIO, LARI, WAALER, JO, WEGERT, ANITA, NAZARE, MARC, ANUMALA, UPENDRA RAO
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 26.12.2019
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

The present invention relates to compounds of formula (I), tautomers, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts and pro-drugs thereof, to processes for their preparation, to pharmaceutical compositions containing such compounds and to their use in therapy wherein a dashed line indicates an optional bond; X represents: a 5- or 6-membered, unsaturated heterocyclic group optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2 or 3) substituents independently selected from halogen (i.e. F, C1, Br, I), C1-6 alkyl (e.g. C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy), -CN, -NO2, -N(R)2, and -SO2R (where each R is independently H or C1-6 alkyl, e.g. H or C1-3 alkyl); a C3-5 cycloalkyl group optionally substituted by one or more (e.g. 1 or 2) substituents independently selected from C1-6 alkyl (preferably C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), and C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy); or an aryl group optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2 or 3) substituents independently selected from halogen (i.e. F, C1, Br, I), C1-6 alkyl (e.g C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), and C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy); Y represents: an aryl or heteroaryl group optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2 or 3) substituents independently selected from halogen (i.e. F, Cl, Br, I), C1-6 alkyl (e.g C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), and C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy); a 5- or 6-membered, saturated heterocyclic group optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2 or 3) substituents independently selected from C1-6 alkyl (preferably C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), and C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy); or a C3-6 cycloalkyl group optionally substituted by one or more (e.g. 1 or 2) substituents independently selected from C1-6 alkyl (preferably C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), and C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy); and Z represents: an aryl group optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2 or 3) substituents independently selected from halogen (i.e. F, Cl, Br, I), C1-6 alkyl (e.g. C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy), -CN, -NO2, -N(R)2, and -SO2R (where each R is independently H or C1-6 alkyl, e.g. H or C1-3 alkyl); or an unsaturated, 5- to 10-membered mono- or bicyclic heterocyclic group optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2 or 3) substituents independently selected from halogen (i.e. F, C1, Br, I), C1-6 alkyl (e.g. C1-3 alkyl), C1-6 haloalkyl (e.g. C1-3 haloalkyl), C1-6 alkoxy (e.g. C1-3 alkoxy), -CN, -NO2, -N(R)2, and -SO2R (where each R is independently H or C1-6 alkyl, e.g. H or C1-3 alkyl). These compounds find particular use in the treatment and/or prevention of a disease or disorder responsive to inhibition of tankyrase 1 and/or 2, for example a disorder which is mediated by tankyrase 1 and/or 2 such as cancer. La présente invention concerne des composés de formule (I), des tautomères, des stéréoisomères, des sels pharmaceutiquement acceptables et des pro-médicaments de ceux-ci, des procédés de préparation associés, des compositions pharmaceutiques contenant de tels composés et leur utilisation en thérapie, la ligne discontinue représentant une liaison éventuelle ; X représente : un groupe hétérocyclique insaturé à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1, 2 ou 3) indépendamment choisis parmi halogène (c'est à dire F, C1, Br, I), alkyle en C1-6 (par exemple, alkyle en C1-3), haloalkyle en C1-6 (par exemple, haloalkyle en C1-3), alcoxy en C1-6 (par exemple, alcoxy en C1-3), -CN, -NO2, -N(R)2, et -SO2R (chaque R étant indépendamment H ou alkyle en C1-6, par exemple H ou alkyle en C1-3) ; un groupe cycloalkyle en C3-5 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1 ou 2) indépendamment choisis parmi alkyle en C1-6 (de préférence alkyle en C1-3), haloalkyle en C1-6 (par exemple haloalkyle en C1-3), et alcoxy en C1-6 (par exemple alcoxy en C1-3) ; ou un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1, 2 ou 3) indépendamment choisis parmi halogène (c'est à dire F, C1, Br, I), alkyle en C1-6 (par exemple, alkyle en C1-3 ), haloalkyle en C1-6 (par exemple, haloalkyle en C1-3), et alcoxy en C1-6 (par exemple, alcoxy en C1-3) ; Y représente : un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1, 2 ou 3) indépendamment choisis parmi halogène (c'est à dire F, Cl, Br, I), alkyle en C1-6 (par exemple, alkyle en C1-3), haloalkyle en C1-6 (par exemple, haloalkyle en C1-3), et alcoxy en C1-6 (par exemple, alcoxy en C1-3) ; un groupe hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1, 2 ou 3) indépendamment choisis parmi alkyle en C1-6 (de préférence alkyle en C1-3), haloalkyle en C1-6 (par exemple, haloalkyle en C1-3), et alcoxy en C1-6 (par exemple, alcoxy en C1-3) ; ou un groupe cycloalkyle en C3-6 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1 ou 2) indépendamment choisis parmi alkyle en C1-6 (de préférence alkyle en C1-3), haloalkyle en C1-6 (par exemple, haloalkyle en C1-3), et alcoxy en C1-6 (par exemple, alcoxy en C1-3) ; et Z représente : un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1, 2 ou 3) indépendamment choisis parmi halogène (c'est à dire F, Cl, Br, I), alkyle en C1-6 (par exemple, alkyle en C1-3), haloalkyle en C1-6 (par exemple, haloalkyle en C1-3), alcoxy en C1-6 (par exemple, alcoxy en C1-3), -CN, -NO2, -N(R)2 et -SO2R (chaque R étant indépendamment H ou alkyle en C1-6, par exemple, H ou alkyle en C1-3) ; ou un groupe hétérocyclique mono- ou bicyclique insaturé de 5 à 10 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (par exemple, 1, 2 ou 3) indépendamment choisis parmi halogène (c'est à dire F, C1, Br, I), alkyle en C1-6 (par exemple, alkyle en C1-3), haloalkyle en C1-6 (par exemple, haloalkyle en C1-3), alcoxy en C1-6 (par exemple, alcoxy en C1-3), -CN, -NO2, -N(R)2 et -SO2R (chaque R étant indépendamment H ou alkyle en C1-6, par exemple, H ou alkyle en C1-3). Ces composés trouvent une utilisation particulière dans le traitement et/ou la prévention d'une maladie ou d'un trouble sensible à l'inhibition de la tankyrase 1 et/ou 2, par exemple un trouble à médiation par la tankyrase 1 et/ou 2 comme le cancer.