ONE POT SYNTHESIS OF TETRAZOLE DERIVATIVES OF SIROLIMUS

• Main Authors: BURKAR, SANJAY, BONK, PETER, PATEL, SUBHASH, CHEN, YONG, HSIAO, CHI-NUNG, DHAON, MADHUP
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 04.10.2016
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES

A single-step, one-pot process to obtain zotarolimus and other rapamycin derivatives on large scale that improves currently available syntheses. In one embodiment, dried rapamycin is dissolved in isopropylacetate . After cooling and 2,6-Lutidine addition, triflic anhydride is slowly added at -30~ C. Salts are removed by filtration. Tetrazole, followed by a tert-base diisopropylethylamine is added. After incubation at room temperature, the product is concentrated and purified by a silica gel column using THF/heptane as eluant. The product is collected, concentrated, and purified using an acetone/heptane column. The product-containing fractions are concentrated. The product is dissolved in t-BME and precipitated with heptane. The solids are dissolved in acetone, treated with butylated-hydroxy toluene, and the solution concentrated. The process is repeated twice with acetone to remove solvents. At least one stabilizing agent is added, such as BHT at 0.5% before drying. Procédé en une seule étape et dans un seul réacteur permettant d'obtenir du Zotarolimus et d'autres dérivés de la rapamycine à grande échelle, lequel améliore les synthèses actuellement disponibles. Dans un mode de réalisation, on dissout de la rapamycine séchée dans de l'acétate d'isopropyle. Après refroidissement et ajout de 2,6-lutidine, on ajoute lentement de l'anhydride triflique à -30°C. On enlève les sels par filtration. On ajoute du tétrazole, suivi d'une base tertiaire telle que la diisopropyléthylamine. Après incubation à température ambiante, on concentre le produit et on le purifie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange THF/heptane comme éluant. On recueille le produit, on le concentre et on le purifie en utilisant une colonne avec un mélange acétone/heptane. On concentre les fractions contenant le produit. On dissout le produit dans du t-BME (tert-butyléthyléther) et on le fait précipiter avec de l'heptane. On dissout les matières solides dans de l'acétone, on les traite avec du butylhydroxytoluène (BHT) et on concentre la solution. On répète le procédé deux fois avec l'acétone pour enlever les solvants. On ajoute au moins un agent stabilisant, tel que du BHT à 0,5 %, avant de sécher.