PROCESS FOR PREPARING ATAZANAVIR BISULFATE AND NOVEL FORMS

• Main Authors: LOTZ, BRUCE T, GOUGOUTAS, JACK Z, KIM, SOOJIN, MALLEY, MARY F, SRIVASTAVA, SUSHIL K, DAVIDOVICH, MARTHA
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 31.07.2012
• Subjects: ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS; CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES

A process is provided for preparing the HIV protease inhibitor atazanavir bisulfate wherein a solution of atazanavir free base is reacted with concentrated sulfuric acid in an amount to react with less than about 15% by weight of the free base, seeds of Form A crystals of atazanavir bisulfate are added to the reaction mixture, and as crystals of the bisulfate form, additional concentrated sulfuric acid is added in multiple stages at increasing rates according to a cubic equation, to effect formation of Form A crystals of atazanavir bisulfate. A process is also provided for preparing atazanavir bisulfate as Pattern C material. A novel form of atazanavir bisulfate is also provided which is Form E3 which is a highly crystalline triethanolate solvate of the bisulfate salt from ethanol. La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de bisulfate d'atanazavir inhibiteur de la VIH protéase dans lequel on fait réagir une solution d'une base libre d'atanazavir avec de l'acide sulfurique concentré en une quantité pour sa réaction avec moins d'environ 15 % en poids de la base libre, on ajoute des semences de cristaux de Forme A de bisulfate d'atanazavir au mélange réactionnel, et au fur et à mesure de la formation de cristaux de bisulfate, on ajoute de l'acide sulfurique concentré additionnel en plusieurs étapes à des taux croissants selon une équation cubique, pour réaliser la formation ce cristaux de Forme A de bisulfate d'atanazavir. L'invention a également trait à un procédé pour la préparation de bisulfate d'atanazavir sous la forme de matière de Motif C. L'invention a trait en outre à une nouvelle forme de bisulfate d'atanazavir qui est la Forme E3 qui est un solvate thriéthanolate hautement cristallin du sel de bisulfate à partir d'éthanol.