Molécula de ácido nucléico e cassete de expressão compreendendo a referida molécula

• Main Authors: FORMAN STEPHEN, MARDIROS ARMEN
• Format: Patent
• Language: Portuguese
• Published: 11.01.2022
• Subjects: HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES

molécula de ácido nucléico, cassete de expressão e uso de uma população de células t uma família de receptores de antígeno quimérico (cars) contendo uma região scfv cd123 - específica foi desenvolvida para atingir diferentes epítopos no cd123. em algumas modalidades, tal gene do receptor do antígeno quimérico cd123 (cd123car) inclui uma região scfv anti - cd123 fusionada na estrutura para uma região de dobradiça da igg4 modificada compreendendo uma substituição s228p, uma substituição l235e e opcionalmente uma substituição n297q; um domínio de sinalização coestimulatório; e um domínio de sinalização da cadeia zeta do receptor da célula t (tcr). quando expressos em células t de um doador saudável (cd4/cd8), os cd123cars redirecionam a especificidade da célula t e medeiam uma atividade efetora potente contra as linhagens de células cd123+ e contra amostras de pacientes com lma primária. as células t obtidas de pacientes com lma ativa podem ser modificadas para expressar genes cd123cdr e sere m capazes de lisar blastos de lma autólogos in vitro. finalmente, uma única dose de 5,0 x 106 de células car123t ocasiona um retardo significativo na progressão leucêmica em camundongos. estes resultados sugerem que as células t cd123car transduzidas podem ser utilizadas como uma imunoterapia para o tratamento de lma de alto risco. A family of chimeric antigen receptors (CARs) containing a CD123 specific scFv was developed to target different epitopes on CD123. In some embodiments, such a CD123 chimeric antigen receptor (CD123CAR) gene includes an anti-CD123 scFv region fused in frame to a modified IgG4 hinge region comprising an S228P substitution, an L235E substitution, and optionally an N297Q substitution; a costimulatory signaling domain; and a T cell receptor (TCR) zeta chain signaling domain. When expressed in healthy donor T cells (CD4/CD8), the CD123CARs redirect T cell specificity and mediated potent effector activity against CD123+ cell lines as well as primary AML patient samples. Further, T cells obtained from patients with active AML can be modified to express CD123CAR genes and are able to lyse autologous AML blastsin vitro.Finally, a single dose of 5.0 x 106CAR123 T cells results in significantly delayed leukemic progression in mice. These results suggest that CD123CAR-transduced T cells may be used as an immunotherapy for the treatment of high risk AML.