derivados de amina espiro-cíclicos como moduladores s1p

• Main Authors: HEIN K.A.C. COOLEN, NICOLAS J.-L.D. LEFLEMME, WOUTER I. IWEMA BAKKER, AXEL STOIT, MARIA J.P. VAN DONGEN
• Format: Patent
• Language: Portuguese
• Published: 15.12.2020
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

derivados de amina espiro-cíclicos como moduladores s1p. a presente invenção refere-se aos derivados de amina espiro-cíclica da fórmula (i) em que r1 é selecionado de ciano, (2-4c) alquenila, (2-4c) alquinila, (1-4c) alquila cada uma opcionalmente substituída com cn ou um ou mais átomos de flúor, (3-6c) cicloalquila, (4-6c) cicloalquenila ou um grupo (8-10c) bicíclico, cada uma opcionalmente substituído com halogêneo ou (1-4c) alquila, fenila, bifenila, naftila, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, (1-6c) alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor, (1-6c) alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, amino, di(1-4c) alquilamino e (3-6c) cicloalquila opcionalmente substituída com fenila que pode ser substituída com (1-4c) alquila ou halogêneo, fenila substituída com fenóxi, benzila, benzilóxi, feniletila ou heterocido monocíclico, cada uma opcionalmente substituído com (1-4c) alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor, heterocido monocíclico de forma opcional independentemente substituído com halogêneo, (1-6c) alquila opcionalmente sibstituída com u ou mais átomos de flúor, (3-6c) cicloalquila, ou fenila opcionalmente substituída com (1-4c) alquila ou halogêneo, e heterociclo bicíclico opcionalmente substituído com halogêneo ou (1-4c) alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor; -y-(c~ n~-alquileno)-x- é um grupo de ligação em que y é ligado a r1 e selecionado de uma ligação, -o-, co-, -s-, -so-, -so~ 2~, -nh-, -ch=ch-, -c(cf~ 3~)= ch-, -cc-, -ch~ 2~-o-, -o-co-, -co-o-, -co-nh-, -nh-co-, e trans-ciclopropileno; n é um número inteiro de 0 a 10; e x é ligado ao componente de fenileno/piridila e selecionado de uma ligação, -o-, -s-, -so-, -so~ 2~- , -nh-, -co-, -ch=ch-, e trans-ciclopropileno; r2 é h ou independentemente selecionado de um ou mais substituintes selecionados de halogêneo, (1-4c) alcóxi e (1-4c) alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor; e r3 é (1-4c) alquileno-r4 em que o grupo de alquileno pode ser substituído com um ou mais átomos de halogêneo ou com (ch~ 2~)~ 2~ para formar um componente de ciclopropila, ou r3 é (3-6c) cicloalquileno-r4, -ch~ 2~-(3-6c)cicloalquilen-r4, (3-6c) cicloalquileno-ch~ 2- r4 ou -co-ch~ 2~-r4, em que r4 é -oh, -po~ 3~ h~ 2~-r4, em que r4 é -oh, -po~ 3~h~ 2~, opo~ 3~h~ 2~, -cooh, -coo(1-4c) alquila ou tetrazol-5-ila; q é uma ligação ou -o-; r5 é h ou independentemente selecionado de um ou mais halogêneos; z é ch, cr2 ou n; e a representa uma estrutura de anel de morfolina ou uma amina cíclica de 5,6 e 7 membros; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes ou um ou mais de seus n-óxidos. oc compostos da invenção possuem afinidade aos receptores de s1p e podem ser usados no tratamento, alívio ou prevenção de doenças ou condições em que (a) o(s) receptor(es) de s1p está (estão) envolvido(s). The present invention relates spiro-cyclic amine derivatives of the formula ( I ) wherein R1 is selected from cyano, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkyl each optionally substituted with CN or one or more fluoro atoms, (3-6C)cycloalkyl, (4-6C)cycloalkenyl or a (8-10C)bicyclic group, each optionally substituted with halogen or (1-4C)alkyl, phenyl, biphenyl, naphthyl, each optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, cyano, (1-6C)alkyl optionally substituted with one or more fluoro atoms, (1-6C)alkoxy optionally substituted with one or more fluoro atoms, amino, di(1-4C)alkylamino and (3-6C)cycloalkyl optionally substituted with phenyl which may be substituted with (1-4C)alkyl or halogen, phenyl substituted with phenoxy, benzyl, benzyloxy, phenylethyl or monocyclic heterocycle, each optionally substituted with (1-4C)alkyl optionally substituted with one or more fluoro atoms, monocyclic heterocycle optionally independently substituted with halogen, (1-6C)alkyl optionally substituted with one or more fluoro atoms, (3-6C)cycloalkyl, or phenyl optionally substituted with (1-4C)alkyl or halogen, and bicyclic heterocycle optionally substituted with halogen or (1-4C)alkyl optionally substituted with one or more fluoro atoms; -Y-(C n -alkylene)-X- is a linking group wherein Y is attached to R1 and selected from a bond, -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NH-, -CH=CH-, -C(CF 3 )=CH-, -C‰¡C-, -CH 2 -O-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, and trans-cyclopropylene; n is an integer from 0 to 10; and X is attached to the phenylene/pyridyl moiety and selected from a bond, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NH-, -CO-, -CH=CH-, and trans-cyclopropylene; R2 is H or independently selected from one or more substituents selected from halogen, (1-4C)alkoxy and (1-4C)alkyl optionally substituted with one or more fluor atoms; and R3 is (1-4C)alkylene-R4 wherein the alkylene group may be substituted with one or more halogen atoms or with (CH 2 ) 2 to form a cyclopropyl moiety, or R3 is (3-6C)cycloalkylene-R4, -CH 2 -(3-6C)cycloalkylene-R4, (3-6C)cycloalkylene-CH 2 -R4 or -CO-CH 2 -R4, wherein R4 is -OH, -PO 3 H 2 , -OPO 3 H 2 , -COOH, -COO(1-4C)alkyl or tetrazol-5-yl; Q is a bond or -O-; -W-T- is selected from -CH=CH-, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -O-, -O-CH 2 -, -O-CH 2 -CH 2 -, and -CO-O-; R5 is H or independently selected from one or more halogens; Z is CH, CR2 or N; and A represents a morpholine ring structure or a 5-, 6- or 7-membered cyclic amine; or a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or hydrate thereof or one or more N-oxides thereof. The compounds of the invention have affinity to S1P receptors and may be used in the treatment, alleviation or prevention of diseases and conditions in which (a) S1P receptor(s) is (are) involved.