SÍNTESIS DE UNA SAL DE BIS-MESILATO DE 4-AMINO-N-(1-((3-CLORO-2-FLUORFENIL)AMINO)-6-METILISOQUINOLIN-5-IL)TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-7-CARBOXAMIDA Y SUS INTERMEDIARIOS

• Main Authors: ZHANG, HAIMING, ZHANG, JIE, MONDIERE, REGIS JEAN GEORGES, DALZIEL, MICHAEL EUAN, CARRERA, DIANE ELIZABETH, GE, YONGHUI, GOSSELIN, FRANCIS, ZELL, DANIEL, BIGLER, RAPHAEL, KOENIG, STEFAN G, NAKAGAWA, YUKI, MERCADO-MARIN, EDUARDO V, BACHMANN, STEPHAN, FINET, LAURE ELISABETH SIMONE, STUMPF, ANDREAS
• Format: Patent
• Language: Spanish
• Published: 04.10.2023
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY

Un proceso de elaboración de una sal de bis-mesilato de fórmula (1b) del inhibidor pan-RAF 4-amino-n-(1-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida. El proceso comprende numerosas reacciones eficaces clave, que incluyen una reacción de carbonilación catalizada por Pd robusta y ampliable para generar tienopirimidina de fórmula (2) y una reducción de grupo nitro catalizada por Pt/V/C altamente quimioselectiva para acceder al penúltimo intermediario de fórmula (7). El acoplamiento de amida final de fórmula (7) y de fórmula (2) se logró mediante un protocolo leve y seguro que usa N,N,N’,N’-tetrametilcloroformamidinio hexafluorofosfato (TCFH) como el agente de acoplamiento para producir un aducto 1:1 de la base libre y THF. El aducto proporcionó el compuesto de fórmula (1b) con excelente rendimiento, pureza y estabilidad de forma en una escala de producción de múltiples kilogramos después de reacción con MsOH y recristalización. Es posible producir un compuesto que tiene más de 95% de pureza mediante los métodos. A manufacturing process to a bis-mesylate salt 1b of the pan-RAF inhibitor 4-amino-n-(1-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide. The process features a number of efficient key reactions, including a robust and scalable Pd-catalyzed carbonylation reaction to generate thienopyrimidine 2 and a highly chemoselective Pt/V/C-catalyzed nitro group reduction to access penultimate intermediate 7. The final amide coupling of 7 and 2 was accomplished by a mild and safe protocol employing N,N,N′,N′-tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate (TCFH) as the coupling reagent, to produce a 1:1 adduct of the freebase and THF. The adduct afforded compound 1b with excellent yield, purity, and form stability on a multikilogram production scale after reaction with MsOH and recrystallization. The methods are able to produce a compound having upwards of 95% purity.