MODULADORES DEL REGULADOR DE LA CONDUCTANCIA TRANSMEMBRANA DE LA FIBROSIS QUÍSTICA

• Main Authors: HADIDA RUAH, SARA SABINA, BOOKSER, BRETT C, GALLANT, MICHEL, BECHARA, WILLIAM SCHULZ, STURINO, CLAUDIO, REDDY, THUMKUNTA JAGADEESWAR, ZHOU, JINGLAN, PARASELLI, PRASUNA, RAMTOHUL, YEEMAN K, COON, TIMOTHY R, CLEVELAND, THOMAS, VALDEZ, LINO, LATERREUR, JULIE, GROOTENHUIS, PETER, CLEMENS, JEREMY J, MILLER, MARK THOMAS
• Format: Patent
• Language: Spanish
• Published: 15.02.2023
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

La descripción proporciona moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de tales moduladores, métodos para tratar la fibrosis quística mediante el uso de tales moduladores y composiciones farmacéuticas y procesos para elaborar tales moduladores. Reivindicación 1: Un compuesto que se selecciona de los compuestos de la fórmula (1), y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de estos, donde: X se selecciona de -N(RX¹)- y un resto de fórmula (2); el Anillo A es un heterociclilo de 6 a 4 miembros sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo C₁-C₆ y oxo; RX¹ se selecciona de H, alquilo C₁-C₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de hidroxi, oxo, -ORX² y -N(RX²)₂), y cicloalquilo C₃-C₈; cada RX² se selecciona independientemente de H y alquilo C₁-C₆; cada Y se selecciona independientemente de -C(RY)₂-, -O-, -CO-, -NRYN-, y un resto de fórmula (3), donde cada RYN se selecciona independientemente de H, alquilo C₁-C₄ y CO₂RYN¹, donde cada RYN¹ se selecciona independientemente de alquilo C₁-C₄ y cicloalquilo C₃-C₆; cada RY se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C₁-C₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi C₁-C₆ y Q), cicloalquilo C₃-C₈, arilo C₆-C₁₀ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de halógeno), heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY¹, -CO₂RY¹, -CORY¹, -CON(RY¹)₂ y -N(RY¹)₂; o dos RY del mismo átomo se toman en conjunto para formar un anillo que se selecciona de cicloalquilo C₃-C₈ y heterociclilo de 3 a 7 miembros; o dos RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo de los cuales se encuentra en un átomo adyacente, se toman en conjunto para formar un enlace pi; cada RY¹ se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C₁-C₆, o dos RY¹ unidos al mismo nitrógeno que se toman en conjunto forman un heterociclilo de 3 a 6 miembros; el Anillo B se selecciona de: arilo C₆-C₁₀ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C₁-C₆ y alcoxi C₁-C₆), cicloalquilo C₃-C₈, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 6 miembros (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo C₁-C₆); cada Q se selecciona independientemente de: alquilo C₁-C₆ sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de: halógeno, oxo, arilo C₆-C₁₀ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de halógeno y -OCF₃) y cicloalquilo C₃-C₈, cicloalquilo C₃-C₈ sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de: halógeno, CN, alquilo C₁-C₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de halógeno -NH₂ y -NHCOMe), alcoxi C₁-C₆, arilo C₆-C₁₀ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo C₁-C₆) y cicloalquilo C₃-C₈, arilo C₆-C₁₀ sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de: halógeno, CN, alquilo C₁-C₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de halógeno e hidroxi), alcoxi C₁-C₆ sustituido opcionalmente con 1 - 4 grupos que se seleccionan independientemente de: halógeno, cicloalquilo C₃-C₈ (sustituido opcionalmente con CF₃), cicloalquilo C₃-C₈ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, CF₃, OCF₃ y alquilo C₁-C₆) y arilo C₆-C₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de: halógeno, alquilo C₁-C₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de halógeno), cicloalquilo C₃-C₈ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos CF₃) y heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de: alquilo C₁-C₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de oxo y cicloalquilo C₃-C₈) y oxo; cada R¹ se selecciona independientemente de halógeno, fluoroalquilo C₁-C₆, alquilo C₁-C₆ (sustituido opcionalmente con un grupo que se selecciona de hidroxi, arilo C₆-C₁₀ y heteroarilo de 6 a 5 miembros), -OR², -N(R²)₂, -CO₂R², -CO-N(R²)₂, -CN, cicloalquilo C₃-C₈, arilo C₆-C₁₀, heteroarilo de 5 a 6 miembros (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo C₁-C₆), heterociclilo de 3 a 6 miembros, - B(OR²)₂, -SO₂R², -SR², -SOR², -PO(OR²)₂ y -PO(R²)₂; cada R² se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C₁-C₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 6 grupos que se seleccionan independientemente de halógeno), fluoroalquilo C₁-C₆ y arilo C₆-C₁₀ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de fluoroalquilo C₁-C₆ y fluoroalcoxi C₁-C₆); Z se selecciona de los compuestos del grupo de fórmulas (4); donde el Anillo C se selecciona de arilo C₆-C₁₀ y heteroarilo de 5 a 10 miembros; RZ¹ se selecciona de hidrógeno, -CN, alquilo C₁-C₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 hidroxi), fluoroalquilo C₁-C₆, heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo C₃-C₆, arilo C₆-C₁₀ y heteroarilo de 5 a 6 miembros; RZ² se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, NH₂, NH(CO)(alquilo C₁-C₆) y alcoxi C₁-C₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos que se seleccionan independientemente de cicloalquilo C₃-C₁₀), o RZ¹ y RZ², tomados en conjunto, forman un grupo que se selecciona de oxo y =N-OH; cada RZ³ se selecciona independientemente de hidroxi, alcoxi C₁-C₆, alquilo C₁-C₆ y arilo C₆-C₁₀; o dos RZ³ se toman en conjunto para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros; n se selecciona de 4, 5, 6, 7 y 8; y m se selecciona de 0, 1, 2 y 3. Reivindicación 28: Un compuesto seleccionado de los compuestos de la Tabla 10, sales farmacéuticamente aceptables de estos y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores. Reivindicación 29: Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, donde el compuesto se selecciona de: Tabla (A). Reivindicación 30: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o derivado deuterado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 y un portador farmacéuticamente aceptable. This disclosure provides modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), pharmaceutical compositions containing at least one such modulator, methods of treatment of cystic fibrosis using such modulators and pharmaceutical compositions, and processes for making such modulators.