COMPUESTOS TRICÍCLICOS INHIBIDORES DE LA PI3K Y MÉTODOS DE USO

• Main Authors: KRINTEL, SUSSIE LERCHE, DOTSON, JENNAFER, JONES, GRAHAM ELGIN, OLIVERO, ALAN G, NDUBAKU, CHUDI, SALPHATI, LAURENT, HEFFRON, TIMOTHY, HEALD, ROBERT ANDREW, MLEAN, NEVILLE JAMES, WEI, BINQING, WANG, LAN
• Format: Patent
• Language: Spanish
• Published: 03.08.2022
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

Se describen compuestos tricíclicos inhibidores de la PI3k de la fórmula (1) con actividad anticancerosa, actividad antiinflamatoria y propiedades inmunorreguladoras y, más específicamente, con actividad moduladora o inhibidora de la quinasa PI3. Se describen método para utilizar los compuestos tricíclicos inhibidores de la PI3k de la fórmula (1) para el diagnóstico o el tratamiento “in vitro”, “in situ” e “in vivo” de células de mamíferos, de organismos o de estados patológicos asociados. Los compuestos de la fórmula (1) incluyen a los estereoisómeros, los isómeros geométricos, los tautómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las líneas discontinuas indican un doble enlace opcional, pero por lo menos una línea discontinua es un doble enlace. Los sustituyentes tienen los significados aquí definidos. Reivindicación 1: Un compuesto elegido de la fórmula (1) y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: las líneas discontinuas indican un doble enlace opcional, pero por lo menos una línea discontinua es un doble enlace; X¹ es S, O, N, NRᵃ, CR¹, C(R¹)₂ o -C(R¹)₂O-; X² es C, CR² o N; X³ es C, CR³ o N; A es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones, fusionado con X² y X³, opcionalmente sustituido por uno o más grupos R⁵; Rᵃ es H, alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈, -(alquileno C₁₋₁₂)-(carbociclilo C₃₋₁₂), -(alquileno C₁₋₁₂)-(heterociclilo que tiene 3 - 20 átomos en el anillo), -(alquileno C₁₋₁₂)-C(=O)-(heterociclilo que tiene 3 - 20 átomos en el anillo), -(alquileno C₁₋₁₂)-(arilo C₆₋₂₀), y -(alquileno C₁₋₁₂)-(heteroarilo que tiene 5 - 20 átomos), dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH₃, -CH₂CH₃, -C(CH₃)₃, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -C(CH₃)₂OH, -CH₂OCH₃, -CN, -CF₃, -CO₂H, -COCH₃, -COC(CH₃)₃, -CO₂CH₃, -CONH₂, -CONHCH₃, -CO-N(CH₃)₂, -C(CH₃)₂CONH₂, -NO₂, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHCO-CH₃, -NHS(O)₂CH₃, -N(CH₃)C(CH₃)₂CONH₂, -N(CH₃)CH₂-CH₂S(O)₂-CH₃, =O, -OH, -OCH₃, -S(O)₂N(CH₃)₂, -SCH₃, -S(O)₂CH₃, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, morfolino y 1,1-dioxo-tiopiran-4-ilo; R¹, R² y R³ se eligen con independencia entre H, F, Cl, Br, I, -CH₃, -CH₂CH₃, -C(CH₃)₃, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -C(CH₃)₂OH, -CH₂OCH₃, -CN, -CF₃, -CO₂H, -COCH₃, -COC(CH₃)₃, -CO₂CH₃, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂, -C(CH₃)₂CONH₂, -NO₂, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHCOCH₃, -NHS(O)₂CH₃, -N(CH₃)C(CH₃)₂CONH₂, -N(CH₃)CH₂CH₂S(O)₂CH₃, =O, -OH, -OCH₃, -S(O)₂N(CH₃)₂, -SCH₃, -S(O)₂CH₃, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, morfolino y 1,1-dioxo-tiopiran-4-ilo; R⁴ se elige entre arilo C₆₋₂₀, heterociclilo que tiene 3 - 20 átomos en el anillo y heteroarilo que tiene 5 - 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos R⁶ elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH₃, -CH₂CN, -CN, -CF₃, -CH₂OH, -CO₂H, -CONH₂, -CONH(CH₃), -CON(CH₃)₂, -NO₂, -NH₂, -NHCH₃, -NHCOCH₃, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -SH, -NHC(=O)NHCH₃, -NHC(=O)NHCH₂CH₃, -NHS(O)₂CH₃, -N(CH₃)C(=O)OC(CH₃)₃, -S(O)₂CH₃, bencilo, benciloxi, morfolinilo, morfolinometilo y 4-metilpiperazin1-ilo; y R⁵ se elige con independencia entre alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈, -(alquileno C₁₋₁₂)-(carbociclilo C₃₋₁₂), -(alquileno C₁₋₁₂)-(heterociclilo que tiene 3 - 20 átomos en el anillo), -(alquileno C₁₋₁₂)-C(=O)-(heterociclilo que tiene 3 - 20 átomos en el anillo), -(alquileno C₁₋₁₂)-(arilo C₆₋₂₀), y -(alquileno C₁₋₁₂)-(heteroarilo que tiene 5 - 20 átomos); o dos grupos R⁵ geminales forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6 eslabones, dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH₃, -CH₂CH₃, -C(CH₃)₃, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -C(CH₃)₂OH, -CH₂OCH₃, -CN, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CO₂H, -COCH₃, -COC(CH₃)₃, -CO₂CH₃, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂, -C(CH₃)₂CONH₂, -NO₂, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHCOCH₃, -NHS(O)₂CH₃, -N(CH₃)C(CH₃)₂CONH₂, -N(CH₃)CH₂CH₂S(O)₂CH₃, =O, -OH, -OCH₃, -S(O)₂N(CH₃)₂, -SCH₃, -S(O)₂CH₃, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, morfolino y 1,1-dioxo-tiopiran-4-ilo; mor se elige entre: los compuestos del grupo de fórmulas (2) opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R⁷ elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂OCH₃, -CHF₂, -CN, -CF₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OH, -CH₂C(CH₃)₂OH, -CH(CH₃)OH, -CH(CH₂CH₃)OH, -CH₂CH(OH)CH₃, -C(CH₃)₂OH, -C(CH₃)₂OCH₃, -CH(CH₃)F, -C(CH₃)F₂, -CH(CH₂CH₃)F, -C(CH₂CH₃)₂F, -CO₂H, -CONH₂, -CON(CH₂CH₃)₂, -COCH₃, -CON(CH₃)₂, -NO₂, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHCH₂CH₃, -NHCH(CH₃)₂, -NHCH₂CH₂OH, -NHCH₂CH₂OCH₃, -NHCOCH₃, -NHCOCH₂CH₃, -NHCOCH₂OH, -NHS(O)₂CH₃, -N(CH₃)S(O)₂CH₃, =O, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -SH, -NHC(=O)NHCH₃, -NHC(=O)NHCH₂CH₃, -S(O)CH₃, -S(O)CH₂CH₃, -S(O)₂CH₃, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHCH₃, -S(O)₂N(CH₃)₂ y -CH₂S(O)₂CH₃. Tricyclic PI3k inhibitor compounds of Formula I with anti-cancer activity, antiinflammatory activity, or immunoregulatory properties, and more specifically with PI3 kinase modulating or inhibitory activity are described. Methods are described for using the tricyclic PI3K inhibitor compounds of Formula I for in vitro, in situ , and in vivo diagnosis or treatment of mammalian cells, organisms, or associated pathological conditions. Formula I compounds include stereoisomers, geometric isomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof. The dashed lines indicate an optional double bond, and at least one dashed line is a double bond. The substituents are as described.