OPCIONES SINTÉTICAS HACIA LA FABRICACIÓN DE (6R,10S)-10-{4-[5-CLORO-2-(4-CLORO-1H-1,2,3-TRIAZOL-1-IL)FENIL]-6-OXO-1(6H)-PIRIMIDINIL}-1-(DIFLUOROMETIL)-6-METIL-1,4,7,8,9,10-HEXAHIDRO-11,15-(METENO)PIRAZOL[4,3-B][1,7]DIAZACICLOTETRADECIN-5(6H)-ONA

• Main Authors: SINGH, AMARJIT, SIMMONS, ERIC M, XIAO, YI, WEI, CAROLYN S, WAGSCHAL, SIMON ALBERT, FAN, YU, KOLOTUCHIN, SERGEI, YUAN, CHANGXIA, BEN HAM, CYRIL, BROGGINI, DIEGO FERNANDO DOMENICO, CHERNICHENKO, KOSTIANTYN, LEMAIRE, SBASTIEN FRANOIS EMMANUEL, MUKHERJEE, SUBHA, CUNIERE, NICOLAS, ZHENG, BIN, CAO, DUY CHI TRUNG
• Format: Patent
• Language: Spanish
• Published: 20.10.2021
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY

Se proporcionan métodos altamente eficientes para preparar intermedios clave en la síntesis del Compuesto de fórmula (I), que son ampliamente aplicables y pueden proporcionar componentes seleccionados que tienen una variedad de grupos sustituyentes. Reivindicación 1: Un proceso para la preparación del Compuesto de fórmula (I) que comprende los pasos de 1) hacer reaccionar el Compuesto 1 de la estructura de fórmula (1) con el Compuesto 2 de la fórmula (2) en donde X se selecciona a partir de CI, Br e I; Y se selecciona a partir de OR⁹, NHOC₁₋₃ alquilo, CI, Br e I; y R⁹ se selecciona de alquilo C₁₋₃, hidroxialquilo C₁₋₃, fenilo sustituido y bencilo sustituido; en un disolvente adecuado para producir los Compuestos 3a o 3b de la fórmula (3a) ó (3b); 2) convertir el Compuesto 3a o 3b en el Compuesto 4 de la fórmula (4) en presencia de un ácido; 3) hacer reaccionar posteriormente el Compuesto 4 en un disolvente alcohólico con un ortoformiato de tri-alquilo para proporcionar el Compuesto 5 de la fórmula (5) en donde R¹ es alquilo C₁₋₆; y R³’ se selecciona a partir de alquilo C₁₋₆, opcionalmente fenilo y bencilo sustituido; 4) hidrolizar en un éster en condiciones básicas o someter a hidrogenólisis cuando R³ se sustituye por bencilo al Compuesto 6 de la fórmula (6) en donde R¹ y X son como se definen anteriormente; 5) activar posteriormente la fracción carboxílica del Compuesto 6 y hacerla reaccionar con un auxiliar quiral para formar el Compuesto 6a de la fórmula (6a) donde Xa es un auxiliar quiral y R¹ y X son como se definieron anteriormente; 6) luego hace reaccionar el Compuesto 6a con una base en presencia de un donante de metilo tal como haluros de alquilo en presencia de un auxiliar quiral al Compuesto 7 de la fórmula (6b) en donde R¹, X y Xa son como se definen anteriormente; 7) eliminar Xa para obtener el Compuesto 7 de la fórmula (7) en donde R¹ y X son como se definen anteriormente; 8) hacer reaccionar posteriormente el Compuesto 7 en presencia de un catalizador metálico con el Compuesto 8 de la estructura de fórmula (8) para producir el Compuesto 9 de fórmula (9); 9) reducir el grupo nitro en el Compuesto 9 al Compuesto 10 de la fórmula (10); 10) ciclar el Compuesto 10 con un agente de acoplamiento adecuado para producir el Compuesto 11 de fórmula (11); 11) desenmascarar la funcionalidad de la cetona en presencia de un ácido para producir el Compuesto 12 de fórmula (12); 12a) reducir el Compuesto 12 con un amoniaco equivalente en presencia de un agente reductor o 12b) una enzima transaminasa en presencia de una fuente de amina, diferentes sistemas de reciclaje y un cofactor para generar el centro estereogénico de aminas presente en el Compuesto 13 de fórmula (13); 13) que luego se acopla con el Compuesto 14 de la estructura de fórmula (14), para producir Compuesto de fórmula (I). Highly efficient methods are provided for preparing key intermediates in the synthesis of Compound (I), which are broadly applicable and can provide selected components having a variety of substituents groups.