DERIVADOS DE BENZHIDRILO

• Main Authors: ELISABETTA ARMANI, CARMELID CAPALDI, MAURO RICCABONI, HERV VAN DE POL, RENATO DE FANTI, GABRIELE AMARI, CHARLES BAKER-GLENN
• Format: Patent
• Language: Spanish
• Published: 01.06.2016
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

Compuestos con una estructura de benzhidrilo que pueden actuar como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4) y también como antagonistas de los receptores muscarínicos M3, con métodos para prepararlos, con composiciones que los comprenden y con su uso en terapia, en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula general (1) donde cada R¹ es hidrógeno o se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ haloalquilo, hidroxi, -SO₂NR⁶R⁷, -CN, -NR⁸SO₂R⁹, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷ y -NR⁸COR⁹ y donde dicho C₁₋₄ alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre C₃₋₇ cicloalquilo, hidroxi y -NR⁶R⁷ y donde dicho C₁₋₄ alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o grupos C₃₋₇ cicloalquilo donde, R⁶ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R⁷ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R⁸ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R⁹ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; n es un entero en el rango entre 1 y 3; cada R² es hidrógeno o se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ haloalquilo, hidroxi, -SO₂NR¹⁰R¹¹, -CN y -NR¹²SO₂R¹³ y donde dicho C₁₋₄ alquilo y dicho C₁₋₄ alcoxi están opcionalmente sustituidos con un grupo C₃₋₇ cicloalquilo, donde R¹⁰ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R¹¹ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R¹² es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R¹³ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; m es un entero en el rango entre 1 y 3; R³ y R⁴ son diferentes o iguales y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en: H; C₃₋₇ cicloalquilcarbonilo; C₁₋₆ alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₃₋₇ cicloalquilo o C₅₋₇ cicloalquenilo; C₁₋₆ haloalquilo; C₃₋₇ cicloalquilo; C₅₋₇ cicloalquenilo; C₂₋₆ alquenilo; y C₂₋₆ alquinilo; o R³ y R⁴, junto con los átomos que los interconectan, forman un anillo 2,2-difluoro-1,3-dioxolano de fórmula (2) fusionado a la unidad fenilo que se une a los grupos -OR³ y -OR⁴, donde los asteriscos indican átomos de carbono compartidos con dicho anillo fenilo; cada R⁵ se selecciona entre el grupo que consiste en: CN, NO₂, CF₃ y átomos de halógeno; k es 0 o un entero en el rango entre 1 y 3; L¹ se selecciona entre la lista que consiste en: un enlace, -(CH₂)ₚ-, [3]-(CH₂)ₚ-O-[4], [3]-(CH₂)ₚ-NR¹⁰-(CH₂)ₜ-[4], [3]-(CH₂)ₚ-OC(O)-[4], [3]-(CH₂)ₚ-NR¹⁰C(O)-[4], [3]-(CH₂)ₚ-NR¹⁰-S(O₂)-[4] y [3]-(CH₂)ₚ-S(O₂)-N(R¹⁰)-[4] donde [3] y [4] representan, respectivamente, el punto de unión del grupo L¹ al grupo carbonilo y al anillo W y donde R¹⁰ es como se describe precedentemente, p es un entero en el rango entre 1 y 4 y t es un entero en el rango entre 1 y 4; W es un grupo divalente seleccionado entre arileno, C₅₋₆ heteroarileno y C₃₋₇ heterocicloalquileno monocíclico saturado; L² es una unión o es un grupo seleccionado entre -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- y -(CH₂)q- donde q es 1 ó 2; L³ se encuentra ausente o se selecciona entre orto-, meta-, para-fenileno, y un C₅₋₆ heteroarileno bivalente; L⁴ es un grupo seleccionado entre -(CH₂)ʳ-, [1]-(CH₂)ʳ-O-[2], [1]-OC(O)-[2] y [1]-C(O)O-[2] donde r es 1 ó 2 y [1] y [2] representan respectivamente el punto de unión del grupo L⁴ al grupo L² y al anillo fenilo; Z se selecciona entre NH, CH₂ y O; A es un grupo que contiene nitrógeno que puede seleccionarse entre: un grupo (a) que es -(CH₂)ₛ-NR¹⁶R¹¹ donde s es un entero en el rango entre 1 y 4 y R¹⁶ y R¹⁷ son en forma independiente hidrógeno o C₁₋₄ alquilo; y un grupo (b) que es un sistema de anillos heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R¹⁸ que se seleccionan en forma independiente entre si entre C₁₋₄ alquilo y bencilo; N-óxido en el anillo piridina, derivado deuterado y sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Compounds having a benzhydryl structure represented by formula (I) described herein are both phosphodiesterase 4 (PDE4) enzyme inhibitors and muscarinic M3 receptor antagonists and are useful for treating diseases of the respiratory tract.