PROCEDIMIENTO DE SINTESIS ENZIMATICA DE LA (7S)-1-(-3-4-DIMETOXI-BICICLO[4.2.0]OCTA-1,3,5-TRIEN-7-IL)N-METIL METANAMINA, Y APLICACION A LA SINTESIS DE LA IVABRADINA Y DE SUS SALES

• Main Authors: JAVIER GONZALEZ SABIN, SANDRINE PEDRAGOSA MOREAU, FRANCISCO MORIS VARAS, FRANOIS LEFOULON
• Format: Patent
• Language: Spanish
• Published: 25.02.2015
• Subjects: ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS; BEER; BIOCHEMISTRY; CHEMISTRY; ENZYMOLOGY; FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIREDCHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERSFROM A RACEMIC MIXTURE; METALLURGY; MICROBIOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; ORGANIC CHEMISTRY; SPIRITS; VINEGAR; WINE

Procedimiento de síntesis enzimática del compuesto de fórmula (1), la (7S)-1-(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)N-metil metanamina. Aplicación a la síntesis de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 1: Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (2) en el que R¹ representa un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, alilo o bencilo, por acilación enzimática enantioselectiva de la amina racémica de fórmula (3) mediante una lipasa (EC 3.1.1.3 en la clasificación internacional de las enzimas), por un carbonato de fórmula R¹O-(CO)-OR¹ en el que R¹ es tal como se ha definido anteriormente, en una cantidad que va de 1 a 15 equivalentes molares respecto a la amina de fórmula (3), en un disolvente orgánico, acuoso, una mezcla de disolventes orgánicos o una mezcla de disolventes orgánico y acuoso, a una concentración de 5 a 500 g/L de compuesto de fórmula (3) por litro de disolvente o mezcla de disolventes, a una proporción E/S de 10/1 a 1/100, a una temperatura de 25ºC a 40ºC. Reivindicación 2: Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, en el que la lipasa se elige entre las lipasas de Pseudomonas fluorescens, de Pseudomonas cepacia, de páncreas porcino, y las lipasas PS Amano SD (Burkholderia cepacia) e IM (inmovilizada en Diatomea). Synthesizing carbamate (IX) comprises performing an enantioselective enzymatic acylation of racemic form of (3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)methanamine (IV) with a lipase (EC 3.1.1.3 in the international classification of enzymes) by carbonate with 1-15 molar equivalents in organic solvents, aqueous solvents, a mixture of organic solvents and/or mixture of organic and aqueous solvents at a concentration of 5-500 g/l per liter of solvents and their mixtures, a E/S ratio of 10/1 to 1/100 and a temperature of 25-40[deg] C. Synthesizing carbamate of formula (IX) comprises performing an enantioselective enzymatic acylation of racemic form of (3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)methanamine of formula (IV) with a lipase (EC 3.1.1.3 in the international classification of enzymes) by carbonate of formula (R1O-(CO)-OR1) with 1-15 molar equivalents in organic solvents, aqueous solvents, a mixture of organic solvents and/or mixture of organic and aqueous solvents at a concentration of 5-500 g/l per liter of solvents and their mixtures, a E/S ratio of 10/1 to 1/100 and a temperature of 25-40[deg] C. R1 : linear or branched 1-6C-alkyl, allyl or benzyl. An independent claim is included for synthesis of (7S)-1-(3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-yl) N-methyl methanamine of formula (I) comprising performing enzymatic acylation of (IV) to obtain (IX), and performing reduction step using a reducing agent consisting of lithium tetrahydridoaluminate and sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride (Red-Al) to obtain (I). ACTIVITY : Cardiant; Vasotropic; Antianginal; Antiarrhythmic. MECHANISM OF ACTION : None given.