OLETF 쥐에서 날록손의 MTII에 의한 식욕억제 증가효과

• Published in: Endocrinology and metabolism (Seoul) Vol. 23; no. 1; pp. 18 - 26
• Main Authors: 배장호, Jang Ho Bae, 박용훈, Yong Hoon Park, 김성호, Sung Ho Kim, 박소영, So Young Park, 김종연, Jong Yeon Kim, 손조영, Jo Young Son, 허정윤, Jung Yoon Huh, 원규장, Kyu Chang Won, 김용운, Yong Woon Kim
• Format: Journal Article
• Language: Korean
• Published: 대한내분비학회 29.02.2008
• Subjects: Leptin resistance; MTII; naloxone; OLETF rats; tachyphylaxis; 내과학
• ISSN: 2093-596X; 2093-5978

연구배경：지방세포에서 분비되어 시상하부에 작용하여 식욕 감소와 에너지 소비 증가를 유도하는 렙틴은 강력한 체지방 감소효과에도 불구하고 비만한 사람이나 실험동물에서 발생하는 렙틴저항성 때문에 임상에서 제한적으로만 사용되고 있다. 따라서 렙틴 저항성의 원인이 되는 시장하부의 궁상핵 우회한 melanocortin 계를 자극하여 렙틴 효과를 만들어내는 연구들이 진행되어 왔다. 그러나 제 3/4형 melanocorin 수용체에 작용하는 MTII를 뇌실로 장기간 주입하면 렙틴유사 효과가 시간이 지나면서 감소하는 빠른 내성이 나타나게 된다. 본 연구에서는 MC3/4R에 억제적으로 작용하는 AgRP를 날록손으로 차단하여 MTII의 렙틴유사효과를 증가시킬 수 있는지를 규명하고자 하였다. 방법: 비만 실험동물로는 OLETF 비만쥐를, 정상대조군으로는 Sprague- Dawley 쥐를 사용하였다. MTII와 날록손을 뇌실로 삽입된 뇌주입기와 연결된 osmotic minipump를 사용하여 1주일간 투여하면서 매일 식이섭취량을 측정하여 식욕억제효과를 판정하였다. 결과: OLETF 비만쥐에 MTII를 주입한 결과 초기에는 식욕억제가 나타났으나 시간이 지남에 따라 그 효과가 감소하는 빠른 내성이 나타났다. 그러나 OLETF 비만쥐에서 MTII와 날록손을 함께 투여한 경우에는 MTII의 식욕억제, 체중감소 및 복강 내 지방 감소효과가 증가되었다. 정상대조 쥐에서는 날록손의 식욕억제 효과가 나타나지 않았을 뿐 아니라 MTII의 효과도 증가시키지 못하였다. OLETF 쥐에서 real-time PCR로 분석한 시장하부 Proopiomelanocortin (POMC) 발현은 날록손 처치군에서 유의하게 증가하였다. AgRP의 발현은 MTII, 날록손, 및 혼합 투여군에서 증가하는 경향을 나타내었다. Neuropeptide Y (NPY)의 발현은 AgRP와 유사한 경향을 나타내었다. 제4형 melanocortin 수용체 발현은 정상대조쥐에서 MTII처치에 의하여 감소하는 경향이었으나 OLETF 비만쥐에서는 차이가 없었다. 결론: OLETF 비만쥐에서 날록손은 단독투여로는 식욕억제효과를 나타내지 못하였으나 MTII와 함께 투여되었을 때는 MTII의 식욕억제, 체중감소 및 복강 내 지방감소효과를 증가시켰다. 이 결과는 melanocortin 계를 목표로하는 비만 약물을 사용할 때 날록손을 함께 사용하는 것이 효과적임을 시사하는 것이다. Background: Leptin, an adipocyte-derived hormone, inhibits obesity in lean subjects, but is not widely used because of leptin resistance. Thus, circumventing the arcuate nucleus of the hypothalamus, the site responsible for leptin resistance, has been evaluated for treatment of obesity. However, chronic treatment of melanotan II (MTII), a synthetic agonist of the melanocortin 3/4 receptor, induces tachyphylaxis. Here, we evaluated whether naloxone, a non-specific agouti-related peptide (AgRP) antagonist, increases the anorexic effect of MTII in Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) rats. Methods: We measured food intake following intracerebroventricular (i.c.v.) infusion of MTII and/or naloxone in OLETF rats. Sprague-Dawley rats were used as a normal control group. Results: The anorexic effect of i.c.v. MTII infusion decreased with time in OLETF rats, indicating the development of tachyphylaxis. In normal control rats, naloxone alone decreased AgRP expression in the hypothalamus but failed to induce anorexia. Moreover, there was no additional anorexic effect with co-treatment of naloxone and MTII. In OLETF rats, naloxone alone did not show an anorexic effect despite increased POMC expression in the hypothalamus. However, naloxone sensitized the anorexic effect of MTII when treated together. Conclusion: These results suggest that naloxone augmented the anorexic effect of MTII when treated together in OLETF rats, but had no effect alone. These results suggest that a combination therapy of naloxone and a melanocortin receptor activator would be an effective modality for treatment of obesity. (J Kor Endocr Soc 23:18~26 2008)