聴覚・平衡覚の成立における Rho-GTPase の関与
「はじめに」 近年の再生医療研究の発展に伴って, 聴覚・平衡覚障害に対する内耳機能の再生医療に対しても大いに期待が寄せられている. しかしながら, 聴覚・平衡覚システムにおいては複雑な解剖学的・組織学的特徴が再生医療アプローチにおける大きなハードルになっている. 一方で, 内耳有毛細胞を初めとしたシステム特有の細胞における自律的機能回復に着目した研究は, 幹細胞を用いた既存の再生医療とは方向性の異なる新たなアプローチを提供する可能性がある. このような, いわば内耳に対する分子標的治療を実現するためには, 有毛細胞を初めとする内耳特有の細胞種における細胞機能の制御機構について本質的な理解が必要...
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| Published in | Equilibrium Research Vol. 76; no. 6; pp. 720 - 726 |
|---|---|
| Main Authors | , , |
| Format | Journal Article |
| Language | Japanese |
| Published |
Kyoto
一般社団法人 日本めまい平衡医学会
01.01.2017
日本めまい平衡医学会 Japan Science and Technology Agency |
| Subjects | |
| Online Access | Get full text |
| ISSN | 0385-5716 1882-577X |
| DOI | 10.3757/jser.76.720 |
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| Abstract | 「はじめに」 近年の再生医療研究の発展に伴って, 聴覚・平衡覚障害に対する内耳機能の再生医療に対しても大いに期待が寄せられている. しかしながら, 聴覚・平衡覚システムにおいては複雑な解剖学的・組織学的特徴が再生医療アプローチにおける大きなハードルになっている. 一方で, 内耳有毛細胞を初めとしたシステム特有の細胞における自律的機能回復に着目した研究は, 幹細胞を用いた既存の再生医療とは方向性の異なる新たなアプローチを提供する可能性がある. このような, いわば内耳に対する分子標的治療を実現するためには, 有毛細胞を初めとする内耳特有の細胞種における細胞機能の制御機構について本質的な理解が必要不可欠である. 特に有毛細胞は鋭敏な機械電気変換を実現する上で厳密な組織構築を要するため, 細胞形態を制御する分子群は機能の維持に必須であり, 治療ターゲットの有力な候補となる. |
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| AbstractList | 「はじめに」 近年の再生医療研究の発展に伴って, 聴覚・平衡覚障害に対する内耳機能の再生医療に対しても大いに期待が寄せられている. しかしながら, 聴覚・平衡覚システムにおいては複雑な解剖学的・組織学的特徴が再生医療アプローチにおける大きなハードルになっている. 一方で, 内耳有毛細胞を初めとしたシステム特有の細胞における自律的機能回復に着目した研究は, 幹細胞を用いた既存の再生医療とは方向性の異なる新たなアプローチを提供する可能性がある. このような, いわば内耳に対する分子標的治療を実現するためには, 有毛細胞を初めとする内耳特有の細胞種における細胞機能の制御機構について本質的な理解が必要不可欠である. 特に有毛細胞は鋭敏な機械電気変換を実現する上で厳密な組織構築を要するため, 細胞形態を制御する分子群は機能の維持に必須であり, 治療ターゲットの有力な候補となる. The inner ear consists of the cochlea and vestibule, both containing sensory hair cells, which possess strictly regulated actin organization to conduct sensitive mechanoelectrical transduction. Rho-GTPase is a family of small GTPases, known to play key roles in actin regulation. Cdc42 and Rac (Rac1, Rac2, Rac3) are major members of Rho-GTPase family and we have previously confirmed the expression of Cdc42, Rac1 and Rac3 in cochlear sensory epithelia. Recently we studied the function of Cdc42 and Rac in inner ears and the cerebellum using a gene-targeting strategy. We developed a Cdc42-conditional knock-out mouse (Cdc42-CKO mouse) using the Cre-loxP system under an Atoh1 promotor to establish a model of hair cell-specific deletion of Cdc42. The Cdc42-CKO mouse showed progressive hearing loss associated with hair bundle degeneration, structural abnormality of the apical cell junction and hair cell loss. On the other hand, the Rac1-CKO mouse, Rac3-KO mouse and their crossbred Rac1/Rac3 double knock-out (Rac1/3-DKO) mouse did not show this hearing phenotype. These data indicated that Cdc42 is essential for maintaining hearing function by regulation of actin dynamics in the hair cells, whereas Rac molecules are not necessary for hair cell function. Both the Cdc42-CKO mouse and Rac1/3-DKO did not show the vestibular phenotype, suggesting the existence of other Rho-GTPases compensating for the function of Cdc42 in the vestibular organ. Moreover, the Rac1/3-DKO mouse showed an ataxic gait and cerebellar hypoplasia, although these phenotypes are much more subtle in the Rac1-KO mouse and not observed in the Rac3-KO mouse. We found hypoplasia of the inner granular layer and dysfunction of neurite growth in the Rac1/3-DKO mouse, suggesting a compensatory function of Rac1 and Rac3 in the neurite extension and cellular migration of cerebellar granular cells. Further studies are needed to explore the function and compensatory mechanism of the Rho-GTPase family in the inner ears and cerebellum to elucidate fully the molecular regulation of the hearing and balance system. |
| Author | 上山, 健彦 坂口, 博史 中村, 高志 |
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| Copyright | 2017 一般社団法人 日本めまい平衡医学会 Copyright Japan Science and Technology Agency 2017 |
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| CorporateAuthor | 京都府立医科大学耳鼻咽喉科・頭頸部外科学教室 神戸大学バイオシグナル総合研究センター・シグナル機能制御研究部門・分子薬理研究分野 |
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| Discipline | Anatomy & Physiology |
| EISSN | 1882-577X |
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| Issue | 6 |
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| PublicationTitle | Equilibrium Research |
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| PublicationYear | 2017 |
| Publisher | 一般社団法人 日本めまい平衡医学会 日本めまい平衡医学会 Japan Science and Technology Agency |
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| References | 2) Govek EE, Newey SE, Van Aelst L: The role of the Rho GTPases in neuronal development. Genes Dev 19: 1-49, 2005 7) Nakamura T, Ueyama T, Ninoyu Y, et al.: Novel role of Rac-Mid1 signaling in medial cerebellar development. Development 144: 1863-1875, 2017 3) Ueyama T, Sakaguchi H, Nakamura T, et al.: Maintenance of stereocilia and apical junctional complexes by Cdc42 in cochlear hair cells. J Cell Sci 127: 2040-2052, 2014 9) Ueyama T, Ninoyu Y, Nishio SY, et al.: Constitutive activation of DIA1 (DIAPH1) via C-terminal truncation causes human sensorineural hearing loss. EMBO Mol Med 8: 1310-1324, 2016 8) Cox BC, Liu Z, Lagarde MM, et al.: Conditional gene expression in the mouse inner ear using Cre-loxP. J Assoc Res Otolaryngol 13: 295-322, 2012 5) Anttonen T, Kirjavainen A, Belevich I, et al.: Cdc42-dependent structural development of auditory supporting cells is required for wound healing at adulthood. Sci Rep 2: 978, 2012 4) Matei V, Pauley S, Kaing S, et al.: Smaller inner ear sensory epithelia in Neurog 1 null mice are related to earlier hair cell cycle exit. Dev Dyn 234: 633-650, 2005 1) Heasman SJ, Ridley AJ: Mammalian Rho GTPases: new insights into their functions from in vivo studies. Nat Rev Mol Cell Biol 9: 690-701, 2008 6) Grimsley-Myers CM, Sipe CW, Géléoc GS, et al.: The small GTPase Rac1 regulates auditory hair cell morphogenesis. J Neurosci 29: 15859-15869, 2009 |
| References_xml | – reference: 2) Govek EE, Newey SE, Van Aelst L: The role of the Rho GTPases in neuronal development. Genes Dev 19: 1-49, 2005 – reference: 1) Heasman SJ, Ridley AJ: Mammalian Rho GTPases: new insights into their functions from in vivo studies. Nat Rev Mol Cell Biol 9: 690-701, 2008 – reference: 6) Grimsley-Myers CM, Sipe CW, Géléoc GS, et al.: The small GTPase Rac1 regulates auditory hair cell morphogenesis. J Neurosci 29: 15859-15869, 2009 – reference: 7) Nakamura T, Ueyama T, Ninoyu Y, et al.: Novel role of Rac-Mid1 signaling in medial cerebellar development. Development 144: 1863-1875, 2017 – reference: 9) Ueyama T, Ninoyu Y, Nishio SY, et al.: Constitutive activation of DIA1 (DIAPH1) via C-terminal truncation causes human sensorineural hearing loss. EMBO Mol Med 8: 1310-1324, 2016 – reference: 3) Ueyama T, Sakaguchi H, Nakamura T, et al.: Maintenance of stereocilia and apical junctional complexes by Cdc42 in cochlear hair cells. J Cell Sci 127: 2040-2052, 2014 – reference: 5) Anttonen T, Kirjavainen A, Belevich I, et al.: Cdc42-dependent structural development of auditory supporting cells is required for wound healing at adulthood. Sci Rep 2: 978, 2012 – reference: 4) Matei V, Pauley S, Kaing S, et al.: Smaller inner ear sensory epithelia in Neurog 1 null mice are related to earlier hair cell cycle exit. Dev Dyn 234: 633-650, 2005 – reference: 8) Cox BC, Liu Z, Lagarde MM, et al.: Conditional gene expression in the mouse inner ear using Cre-loxP. J Assoc Res Otolaryngol 13: 295-322, 2012 |
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| SourceID | proquest medicalonline jstage |
| SourceType | Aggregation Database Publisher |
| StartPage | 720 |
| SubjectTerms | Actin Balance Cdc42 protein Cell migration Cerebellum Clonal deletion Cochlea Degeneration Ears & hearing Gait Guanine nucleotide-binding protein Guanosine triphosphatases Hair cells Hearing loss Hearing protection Hypoplasia Inner ear Math1 protein Phenotypes Rac1 protein Rac2 protein Signal transduction Vestibular system |
| Title | 聴覚・平衡覚の成立における Rho-GTPase の関与 |
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| ispartofPNX | Equilibrium Research, 2017/12/31, Vol.76(6), pp.720-726 |
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