ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群患児においてミゾリビンが著効しなかった要因は何か?
ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群を発症した3歳女児の治療に免疫抑制薬，ミゾリビン (MZR) を9.5mg/kg／日で投与したが臨床効果が得られず，最高血中濃度 (Cmax) も1.07μg/mlと低値であった。その要因を検討した結果，見かけ上の分布容積 (Vd/F) は5.97l/kg，尿中排泄率 (fu) は17.4%であり，真の分布容積 (Vd) は1.04l/kgであることが判明した。Vd値はMZRが水溶性薬物であることと矛盾せず，MZRの吸収不良が有効な血中濃度に到達しなかった要因と判断された。MZRのfuは生体内利用率あるいは吸収率に相当するパラメータと考えられ，fuが小さい時はV...
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| Published in | 日本小児腎臓病学会雑誌 Vol. 25; no. 1; pp. 35 - 41 |
|---|---|
| Main Authors | , , , , , , , , , , , |
| Format | Journal Article |
| Language | Japanese |
| Published |
一般社団法人 日本小児腎臓病学会
15.04.2012
日本小児腎臓病学会 |
| Subjects | |
| Online Access | Get full text |
| ISSN | 0915-2245 1881-3933 |
| DOI | 10.3165/jjpn.25.35 |
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| Abstract | ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群を発症した3歳女児の治療に免疫抑制薬，ミゾリビン (MZR) を9.5mg/kg／日で投与したが臨床効果が得られず，最高血中濃度 (Cmax) も1.07μg/mlと低値であった。その要因を検討した結果，見かけ上の分布容積 (Vd/F) は5.97l/kg，尿中排泄率 (fu) は17.4%であり，真の分布容積 (Vd) は1.04l/kgであることが判明した。Vd値はMZRが水溶性薬物であることと矛盾せず，MZRの吸収不良が有効な血中濃度に到達しなかった要因と判断された。MZRのfuは生体内利用率あるいは吸収率に相当するパラメータと考えられ，fuが小さい時はVd/Fが著しく大きく算出される。本症例のようにVd/Fが高値あるいはCmaxやfuが低値の場合にはMZRの吸収不良を背景に高用量のMZRでも有効血中濃度を得られない可能性が示唆された。 |
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| AbstractList | ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群を発症した3歳女児の治療に免疫抑制薬，ミゾリビン (MZR) を9.5mg/kg／日で投与したが臨床効果が得られず，最高血中濃度 (Cmax) も1.07μg/mlと低値であった。その要因を検討した結果，見かけ上の分布容積 (Vd/F) は5.97l/kg，尿中排泄率 (fu) は17.4%であり，真の分布容積 (Vd) は1.04l/kgであることが判明した。Vd値はMZRが水溶性薬物であることと矛盾せず，MZRの吸収不良が有効な血中濃度に到達しなかった要因と判断された。MZRのfuは生体内利用率あるいは吸収率に相当するパラメータと考えられ，fuが小さい時はVd/Fが著しく大きく算出される。本症例のようにVd/Fが高値あるいはCmaxやfuが低値の場合にはMZRの吸収不良を背景に高用量のMZRでも有効血中濃度を得られない可能性が示唆された。 「要旨」ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群を発症した3歳女児の治療に免疫抑制薬, ミゾリビン（MZR）を9.5mg/kg/日で投与したが臨床効果が得られず, 最高血中濃度（Cmax）も1.07μg/mlと低値であった. その要因を検討した結果, 見かけ上の分布容積（Vd/F）は5.97 l/kg, 尿中排泄率（fu）は17.4％であり, 真の分布容積（Vd）は1.04 l/kgであることが判明した. Vd値はMZRが水溶性薬物であることと矛盾せず, MZRの吸収不良が有効な血中濃度に到達しなかった要因と判断された. MZRのfuは生体内利用率あるいは吸収率に相当するパラメータと考えられ, fuが小さい時はVd/Fが著しく大きく算出される. 本症例のようにVd/Fが高値あるいはCmaxやfuが低値の場合にはMZRの吸収不良を背景に高用量のMZRでも有効血中濃度を得られない可能性が示唆された. 「はじめに」ミゾリビン（mizoribine：MZR）は糸状菌Eupenicillium brefeldianumの培養液から発見されたイミダゾール系の核酸関連物質であり, 核酸のプリン合成系を阻害する免疫抑制薬である2）. |
| Author | 詫間, 章俊 櫻井, 俊輔 渡邉, 修一郎 板橋, 家頭夫 村山, 純一郎 阿部, 祥英 佐藤, 均 冨家, 俊弥 齋藤, 多賀子 三川, 武志 日比野, 聡 星野, 顕宏 |
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| Copyright | 2012 一般社団法人 日本小児腎臓病学会 |
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| CorporateAuthor | 昭和大学病院薬剤部 昭和大学薬学部病院薬剤学教室 昭和大学医学部小児科学教室 渡辺こどもクリニック 昭和大学薬学部薬物動態学教室 |
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| Discipline | Medicine |
| EISSN | 1881-3933 |
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| Issue | 1 |
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| PublicationTitle | 日本小児腎臓病学会雑誌 |
| PublicationTitleAlternate | 日児腎誌 |
| PublicationYear | 2012 |
| Publisher | 一般社団法人 日本小児腎臓病学会 日本小児腎臓病学会 |
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| References | 23) Kawasaki Y, Hosoya M, Kobayashi S, Ohara S, Onishi N, Takahashi A, Isome M, Suzuki H: Oral mizoribine pulse therapy for patients with steroid-resistant and frequently relapsing steroid-dependent nephritic syndrome. Nephrol Dial Transplant 20: 2243-2247, 2005. 1) ブレディニン錠インタビューフォーム, 2011, 4改訂第6版. 8) 高田寛治: ノンコンパートメント解析法. 薬物動態. じほう, 東京, p. 81-96, 2002. 15) 冨家俊弥, 阿部祥英, 三川武志, 大戸秀恭, 岩崎順弥, 辻 祐一郎, 渡邉修一郎, 板橋家頭夫: 小児期発症腎疾患患者におけるミゾリビンの薬物動態と投与設計に関する検討. 日児腎誌 21: 10-16, 2008. 21) Okada M, Suzuki K, Nakashima M: The nucleotide derivatives inosine and inosinic acid inhibit intestinal absorption of mizoribine in rats. European Journal of Pharmacology 531: 140-144, 2006. 6) 藤永周一郎, 大友義之, 高田 大, 竹本満也子, 清水俊明, 山城雄一郎, 金子一成: 小児のステロイド依存性ネフローゼ症候群におけるミゾリビン大量療法. 日児腎誌 18:97-100, 2005. 18) 村瀬潤一, 水野公雄, 川井邦男, 西海秀作, 小林洋四郎, 林 満男, 守野豊彦, 鈴木忠清, 馬場茂雄: Bredininのラットにおける吸収, 分布, 代謝および排泄. 応用薬理 15: 829-835, 1978. 3) Tanaka H, Tsugawa K, Oki E, Suzuki K, Ito E: Mizoribine intermittent pulse protocol for induction therapy for systemic lupus erythematosus in children: an open-label pilot study with five newly diagnosed patients. Clinical Rheumatology 27: 85-89, 2008. 7) 阿部祥英, 宮沢篤生, 三川武志, 大戸秀恭, 久野正貴, 辻 祐一郎, 渡邉修一郎, 小田島安平, 板橋家頭夫: 小児期発症腎疾患患児における低用量および高用量ミゾリビンの薬物動態に関する比較検討. 日児腎誌 18: 91-96, 2005. 9) Fujinaga S, Hirano D, Nashizaki N, Someya T, Ohtomo Y, Ohtsuka Y, Shimizu T, Kaneko K: Single daily high-dose mizoribine therapy for children with steroid-dependent nephrotic syndrome prior to cyclosporine administration. Pediatr Nephrol 26: 479-483, 2010. 4) Ohtomo Y, Fujinaga S, Takada M, Murakami H, Akashi S, Shimizu T, Kaneko K, Yamashiro Y: High-dose mizoribine therapy for childhood-onset frequently relapsing steroid-dependent cyclospor syndrome with cyclosporine nephrotoxicity. Pediatric Nephrology 2005; 20: 1744-1749. 17) Jang GR, Harris RZ, Lau DT: Pharmacokinetics and its role in small molecule drug discovery. Research. Med Res Rev. 21: 382-396, 2001. 20) Naito T, Tokashiki S, Mino Y, Otuka A, Ozono S, Kagawa Y, Kawakami J: Impact of concentrative nucleoside transporter 1 gene polymorphism on oral bioavailability of mizoribine in stable kidney transplant recipients. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 106: 310-316, 2011. 5) Tanaka H, Suzuki K, Nakahata T, Tsugawa K, Ito E, Waga S: Mizoribine oral pulse therapy for patients with disease flare of lupus nephritis. Clin Nephrol 60: 390-394, 2003. 11) Tanaka H, Tsugawa K, Nakahata T, Kudo M, Suzuki K, Ito E: Implication of the peak serum level of mizoribine for control of the serum anti-dsDNA antibody titer in patients with lupus nephritis. Clin Nephrol 63; 417-422, 2005. 2) Mizuno K, Tsujino M, Takada M, Hayashi M, Atumi K: Studies on bredinin I Isolation, characterization and biological properties. The journal of antibiltics 27: 775-782, 1974. 12) 阿部祥英, 関 真由美, 中田雅之, 三川武志, 伊藤良子, 久野正貴, 辻 祐一郎, 渡邉修一郎, 小田島安平, 板橋家頭夫: 小児期発症腎疾患におけるミゾリビンの体内動態に関する検討. 日児腎誌 17: 85-89, 2004. 22) 蕨 治言, 阿部重人, 近藤啓文, 石原義恕: 慢性関節リウマチ患者におけるミゾリビンの連続投与時の体内動態. リウマチ科 5: 287-300, 1991. 16) Abe Y, Mikawa T, Fuke T, Hisano M, Tsuji Y, Watanabe S, Itabashi K: Pharmacokinetic study of mizoribine in child-onset glomerulonephritis. Pediatrics International 50, 615-619, 2008. 24) Tanaka H, Tsugawa K, Nakahata T, Kudo M, Onuma S, Kimura S, Ito E: Mizoribine pulse therapy for a pediatric patient with steroid-resistant nephrotic syndrome. The Tohoku Journal of Experimental Medicine 205: 87-91, 2005. 13) 上村 治, 牛嶌克実, 山田拓司, 金原有里: 小児におけるミゾリビン内服時の血中濃度および尿中排泄量の検討-bio-availabilityは年齢によって変化する-. 日児腎誌 20: 9-13, 2007. 10) Takahashi S, Wakui H, Gusatafsson JA, Zilliacus J, Itoh H: Functional interaction of the immunosuppressant mizoribine with the 14-3-3 protein. Biochem Biophys Res Commun 274: 87-92, 2000. 19) Takeuchi S, Hiromura K, Tomioka M, Takahashi S, Sakairi T, Maeshima A, Kaneko Y, Kuroiwa T, Nojima Y: The immunosuppressive drug mizoribine directly prevents podocyte injury in puromycin aminonucleoside nephrosis. Nephron Exp Nephrol 116: e3-10. 2010. 14) 冨家俊弥, 阿部祥英, 日比野 聡, 三川武志, 辻 祐一郎, 渡邉修一郎, 板橋家頭夫, 村山純一郎: 小児期発症腎疾患患者においてミゾリビン血中濃度に影響をあたえる薬動力学的パラメータの検討. 日本小児臨床薬理学会雑誌 22: 100-103, 2009. |
| References_xml | – reference: 24) Tanaka H, Tsugawa K, Nakahata T, Kudo M, Onuma S, Kimura S, Ito E: Mizoribine pulse therapy for a pediatric patient with steroid-resistant nephrotic syndrome. The Tohoku Journal of Experimental Medicine 205: 87-91, 2005. – reference: 23) Kawasaki Y, Hosoya M, Kobayashi S, Ohara S, Onishi N, Takahashi A, Isome M, Suzuki H: Oral mizoribine pulse therapy for patients with steroid-resistant and frequently relapsing steroid-dependent nephritic syndrome. Nephrol Dial Transplant 20: 2243-2247, 2005. – reference: 20) Naito T, Tokashiki S, Mino Y, Otuka A, Ozono S, Kagawa Y, Kawakami J: Impact of concentrative nucleoside transporter 1 gene polymorphism on oral bioavailability of mizoribine in stable kidney transplant recipients. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 106: 310-316, 2011. – reference: 21) Okada M, Suzuki K, Nakashima M: The nucleotide derivatives inosine and inosinic acid inhibit intestinal absorption of mizoribine in rats. European Journal of Pharmacology 531: 140-144, 2006. – reference: 19) Takeuchi S, Hiromura K, Tomioka M, Takahashi S, Sakairi T, Maeshima A, Kaneko Y, Kuroiwa T, Nojima Y: The immunosuppressive drug mizoribine directly prevents podocyte injury in puromycin aminonucleoside nephrosis. Nephron Exp Nephrol 116: e3-10. 2010. – reference: 1) ブレディニン錠インタビューフォーム, 2011, 4改訂第6版. – reference: 10) Takahashi S, Wakui H, Gusatafsson JA, Zilliacus J, Itoh H: Functional interaction of the immunosuppressant mizoribine with the 14-3-3 protein. Biochem Biophys Res Commun 274: 87-92, 2000. – reference: 14) 冨家俊弥, 阿部祥英, 日比野 聡, 三川武志, 辻 祐一郎, 渡邉修一郎, 板橋家頭夫, 村山純一郎: 小児期発症腎疾患患者においてミゾリビン血中濃度に影響をあたえる薬動力学的パラメータの検討. 日本小児臨床薬理学会雑誌 22: 100-103, 2009. – reference: 8) 高田寛治: ノンコンパートメント解析法. 薬物動態. じほう, 東京, p. 81-96, 2002. – reference: 13) 上村 治, 牛嶌克実, 山田拓司, 金原有里: 小児におけるミゾリビン内服時の血中濃度および尿中排泄量の検討-bio-availabilityは年齢によって変化する-. 日児腎誌 20: 9-13, 2007. – reference: 15) 冨家俊弥, 阿部祥英, 三川武志, 大戸秀恭, 岩崎順弥, 辻 祐一郎, 渡邉修一郎, 板橋家頭夫: 小児期発症腎疾患患者におけるミゾリビンの薬物動態と投与設計に関する検討. 日児腎誌 21: 10-16, 2008. – reference: 11) Tanaka H, Tsugawa K, Nakahata T, Kudo M, Suzuki K, Ito E: Implication of the peak serum level of mizoribine for control of the serum anti-dsDNA antibody titer in patients with lupus nephritis. Clin Nephrol 63; 417-422, 2005. – reference: 3) Tanaka H, Tsugawa K, Oki E, Suzuki K, Ito E: Mizoribine intermittent pulse protocol for induction therapy for systemic lupus erythematosus in children: an open-label pilot study with five newly diagnosed patients. Clinical Rheumatology 27: 85-89, 2008. – reference: 17) Jang GR, Harris RZ, Lau DT: Pharmacokinetics and its role in small molecule drug discovery. Research. Med Res Rev. 21: 382-396, 2001. – reference: 22) 蕨 治言, 阿部重人, 近藤啓文, 石原義恕: 慢性関節リウマチ患者におけるミゾリビンの連続投与時の体内動態. リウマチ科 5: 287-300, 1991. – reference: 16) Abe Y, Mikawa T, Fuke T, Hisano M, Tsuji Y, Watanabe S, Itabashi K: Pharmacokinetic study of mizoribine in child-onset glomerulonephritis. Pediatrics International 50, 615-619, 2008. – reference: 6) 藤永周一郎, 大友義之, 高田 大, 竹本満也子, 清水俊明, 山城雄一郎, 金子一成: 小児のステロイド依存性ネフローゼ症候群におけるミゾリビン大量療法. 日児腎誌 18:97-100, 2005. – reference: 5) Tanaka H, Suzuki K, Nakahata T, Tsugawa K, Ito E, Waga S: Mizoribine oral pulse therapy for patients with disease flare of lupus nephritis. Clin Nephrol 60: 390-394, 2003. – reference: 12) 阿部祥英, 関 真由美, 中田雅之, 三川武志, 伊藤良子, 久野正貴, 辻 祐一郎, 渡邉修一郎, 小田島安平, 板橋家頭夫: 小児期発症腎疾患におけるミゾリビンの体内動態に関する検討. 日児腎誌 17: 85-89, 2004. – reference: 4) Ohtomo Y, Fujinaga S, Takada M, Murakami H, Akashi S, Shimizu T, Kaneko K, Yamashiro Y: High-dose mizoribine therapy for childhood-onset frequently relapsing steroid-dependent cyclospor syndrome with cyclosporine nephrotoxicity. Pediatric Nephrology 2005; 20: 1744-1749. – reference: 2) Mizuno K, Tsujino M, Takada M, Hayashi M, Atumi K: Studies on bredinin I Isolation, characterization and biological properties. The journal of antibiltics 27: 775-782, 1974. – reference: 7) 阿部祥英, 宮沢篤生, 三川武志, 大戸秀恭, 久野正貴, 辻 祐一郎, 渡邉修一郎, 小田島安平, 板橋家頭夫: 小児期発症腎疾患患児における低用量および高用量ミゾリビンの薬物動態に関する比較検討. 日児腎誌 18: 91-96, 2005. – reference: 9) Fujinaga S, Hirano D, Nashizaki N, Someya T, Ohtomo Y, Ohtsuka Y, Shimizu T, Kaneko K: Single daily high-dose mizoribine therapy for children with steroid-dependent nephrotic syndrome prior to cyclosporine administration. Pediatr Nephrol 26: 479-483, 2010. – reference: 18) 村瀬潤一, 水野公雄, 川井邦男, 西海秀作, 小林洋四郎, 林 満男, 守野豊彦, 鈴木忠清, 馬場茂雄: Bredininのラットにおける吸収, 分布, 代謝および排泄. 応用薬理 15: 829-835, 1978. |
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| SourceID | medicalonline jstage |
| SourceType | Publisher |
| StartPage | 35 |
| SubjectTerms | ネフローゼ症候群 ミゾリビン 薬動力学的パラメータ 血中濃度 |
| Title | ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群患児においてミゾリビンが著効しなかった要因は何か? |
| URI | https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjpn/25/1/25_35/_article/-char/ja http://mol.medicalonline.jp/en/journal/download?GoodsID=eb6jpene/2012/002501/005&name=0035-0041j |
| Volume | 25 |
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| ispartofPNX | 日本小児腎臓病学会雑誌, 2012/04/15, Vol.25(1), pp.35-41 |
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