Phase 1 clinical studies of oral garenoxacin in healthy Japanese adult subjects

• Published in: Japanese Journal of Chemotherapy Vol. 55; no. Supplement1; pp. 95 - 115
• Main Author: Uchida Eiji
• Format: Journal Article
• Language: Japanese
• Published: Japanese Society of Chemotherapy 01.10.2007; 公益社団法人 日本化学療法学会
• Subjects: des-fluoro -quinolone; garenoxacin; pharmacokinetic; T-3811MEa
• ISSN: 1340-7007; 1884-5886
• DOI: 10.11250/chemotherapy1995.55.supplement1_95

Pharmacokinetic profiles, safety, and food effect of oral garenoxacin mesilate hydrate (GRNX), a novel des-F (6)-quinolone, were evaluated in studies with healthy Japanese adult subjects. The intrinsic ethnic factor of GRNX was investigated by reviewing comparison of pharmacokinetic parameters by Japanese with results of oversea studies.1. Pharmacokinetics: In the single-dose study, linearity was shown between pharmacokinetic parameters (Cmax and AUC) and the GRNX dose. In the multiple-dose study, pharmacokinetic parameters come up to steady-state after dosing for 7 days, and accumulation was not observed. Cmax and AUC on day 7 were 11.06 μg/mL and 110.9μg·h/mL.2. Safety: No serious adverse events were observed in studies. GRNX was shown to be safe and well tolerated up to 600 mg single dose and 400mg QD multiple-dose for 14 days. No relationship was noted between the ratio of adverse events and dosage or plasma concentration.3. Effect of meals: The effect on pharmacokinetic parameters by fed or fasted administration was investigated at oral 400mg dose. The fed/fasted ratio of geometric mean of Cmax and AUC were 0.876 and 0.925. The 90% confidential intervals for the ratios of the geometric mean of Cmax and AUC between fed and fasted were completely contained within the ranges specifying the absence of a food effect. The effect of meals was not found with GRNX.4. Investigation of the intrinsic ethnic factor: Pharmacokinetic profiles of plasma concentration, metabolites, penetration to saliva, and ratio of protein-binding were investigated by comparing those with oversea studies. Pharmacokinetic profiles in Japanese were similar to results of oversea studies, and no intrinsic ethnic factor affected pharmacokinetic parameters of GRNX. 新規の経口デスフルオロキノロン系抗菌薬であるgarenoxacin mesilate hydrate (GRNX) の日本人健康成人男子に対する薬物動態および安全性について検討した。また, 本薬の薬物動態に及ぼす食事の影響についても検討した。さらに, 日本人と外国人の薬物動態を比較検討し, 内因性の民族的要因についても検討した。1.薬物動態: 単回投与試験においてCmaxおよびAUCは投与量にほぼ比例して増加し, 投与量との間に比例関係がみられた。反復投与試験においては投与7日目までに定常状態に達し, 蓄積性はみられなかった。400mg投与時の定常状態でのCmaxおよびAUCはそれぞれ11.06μg/mLおよび110.9μg・h/mLであった。2.安全性: 600mgまでの単回投与および400mg 1日1回14日間反復投与までの安全性および忍容性が確認された。また, 有害事象発現頻度と投与量および血漿中濃度との問に関連性はみられなかった。3.食事の影響: 食後および空腹時のCmaxとAUCの比 (食後/空腹時投与) は0.876および0.925であり, 90%信頼区間はあらかじめ定めた範囲内 (Cmaxが0.70～1.43, AUCが0.80～1.25) に含まれていたことから, 食事の影響はないと考えられた。4.日本人と外国人の薬物動態の比較: 日本人と外国人における血漿中および尿中薬物動態, 代謝物, 唾液中への移行性および蛋白結合率を比較検討した。血漿中薬物動態パラメータは体重補正することで類似していた。代謝物の種類と量, 唾液中への移行性および蛋白結合率は両者で同様であり, GRNXは内因性の民族的要因を受けにくい薬剤であると考えられた。