シンポジウム9―4 ポリグルタミン病への分子生物学的アプローチ 球脊髄性筋萎縮症に対する分子治療
球脊髄性筋萎縮症（SBMA）は成人男性に発症する運動ニューロン疾患であり，アンドロゲン受容体遺伝子（AR）のCAGくりかえし配列の異常延長を原因とするポリグルタミン病である．病因蛋白質である変異ARが運動ニューロン内に蓄積し，転写障害や軸索輸送障害など様々な細胞機能低下をひきおこすという病態仮説が提唱されている．変異ARの蓄積はテストステロンに依存しており，男性ホルモン抑制剤であるリュープロレリン酢酸塩の有効性がSBMA患者を対象とした第II相臨床試験で示されている．今後SBMAの治療法開発を更に進めるためには，多彩な分子生物学的アプローチと，その効果を臨床試験で検証するための方法論を確立する...
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| Published in | 臨床神経学 Vol. 49; no. 11; pp. 917 - 920 |
|---|---|
| Main Authors | , , , , , |
| Format | Journal Article |
| Language | Japanese |
| Published |
日本神経学会
2009
|
| Subjects | |
| Online Access | Get full text |
| ISSN | 0009-918X 1882-0654 |
| DOI | 10.5692/clinicalneurol.49.917 |
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| Abstract | 球脊髄性筋萎縮症（SBMA）は成人男性に発症する運動ニューロン疾患であり，アンドロゲン受容体遺伝子（AR）のCAGくりかえし配列の異常延長を原因とするポリグルタミン病である．病因蛋白質である変異ARが運動ニューロン内に蓄積し，転写障害や軸索輸送障害など様々な細胞機能低下をひきおこすという病態仮説が提唱されている．変異ARの蓄積はテストステロンに依存しており，男性ホルモン抑制剤であるリュープロレリン酢酸塩の有効性がSBMA患者を対象とした第II相臨床試験で示されている．今後SBMAの治療法開発を更に進めるためには，多彩な分子生物学的アプローチと，その効果を臨床試験で検証するための方法論を確立する必要がある． |
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| AbstractList | 球脊髄性筋萎縮症（SBMA）は成人男性に発症する運動ニューロン疾患であり，アンドロゲン受容体遺伝子（AR）のCAGくりかえし配列の異常延長を原因とするポリグルタミン病である．病因蛋白質である変異ARが運動ニューロン内に蓄積し，転写障害や軸索輸送障害など様々な細胞機能低下をひきおこすという病態仮説が提唱されている．変異ARの蓄積はテストステロンに依存しており，男性ホルモン抑制剤であるリュープロレリン酢酸塩の有効性がSBMA患者を対象とした第II相臨床試験で示されている．今後SBMAの治療法開発を更に進めるためには，多彩な分子生物学的アプローチと，その効果を臨床試験で検証するための方法論を確立する必要がある． |
| Author | 田中, 章景 祖父江, 元 勝野, 雅央 足立, 弘明 坂野, 晴彦 鈴木, 啓介 |
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| DOI | 10.5692/clinicalneurol.49.917 |
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| EISSN | 1882-0654 |
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| Issue | 11 |
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| PublicationTitle | 臨床神経学 |
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| PublicationYear | 2009 |
| Publisher | 日本神経学会 |
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| References | 8) Katsuno M, Sang C, Adachi H, et al: Pharmacological induction of heat-shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 16801-16806 11) Ranganathan S, Harmison GG, Meyertholen K, et al: Mitochondrial abnormalities in spinal and bulbar muscular atrophy. Hum Mol Genet 2009; 18: 27-42 5) Adachi H, Waza M, Tokui K, et al: CHIP overexpression reduces mutant androgen receptor protein and ameliorates phenotypes of the spinal and bulbar muscular atrophy transgenic mouse model. J Neurosci 2007; 27: 5115-5126 10) Butler R, Bates GP: Histone deacetylase inhibitors as therapeutics for polyglutamine disorders. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 784-796 6) Tokui K, Adachi H, Waza M, et al: 17-DMAG ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration through well-preserved proteasome function in a SBMA model mouse. Hum Mol Genet 2009; 18: 898-910 4) Banno H, Katsuno M, Suzuki K, et al: Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. Ann Neurol 2009; 65: 140-150 1) Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, et al: Widespread nuclear and cytoplasmic accumulation of mutant androgen receptor in SBMA patients. Brain 2005; 128: 659-670 7) Waza M, Adachi H, Katsuno M, et al: 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration. Nat Med 2005; 11: 1088-1095 12) Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, et al: Reversible disruption of dynactin 1-mediated retrograde axonal transport in polyglutamine-induced motor neuron degeneration. J Neurosci 2006; 26: 12106-12117 2) Katsuno M, Adachi H, Kume A, et al: Testosterone reduction prevents phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Neuron 2002; 35: 843-854 3) Katsuno M, Adachi H, Doyu M, et al: Leuprorelin rescues polyglutamine-dependent phenotypes in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Nat Med 2003; 9: 768-773 9) Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, et al: Sodium butyrate ameliorates phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Hum Mol Genet 2004; 13: 1183-1192 |
| References_xml | – reference: 9) Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, et al: Sodium butyrate ameliorates phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Hum Mol Genet 2004; 13: 1183-1192 – reference: 10) Butler R, Bates GP: Histone deacetylase inhibitors as therapeutics for polyglutamine disorders. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 784-796 – reference: 1) Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, et al: Widespread nuclear and cytoplasmic accumulation of mutant androgen receptor in SBMA patients. Brain 2005; 128: 659-670 – reference: 3) Katsuno M, Adachi H, Doyu M, et al: Leuprorelin rescues polyglutamine-dependent phenotypes in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Nat Med 2003; 9: 768-773 – reference: 2) Katsuno M, Adachi H, Kume A, et al: Testosterone reduction prevents phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Neuron 2002; 35: 843-854 – reference: 7) Waza M, Adachi H, Katsuno M, et al: 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration. Nat Med 2005; 11: 1088-1095 – reference: 8) Katsuno M, Sang C, Adachi H, et al: Pharmacological induction of heat-shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 16801-16806 – reference: 11) Ranganathan S, Harmison GG, Meyertholen K, et al: Mitochondrial abnormalities in spinal and bulbar muscular atrophy. Hum Mol Genet 2009; 18: 27-42 – reference: 6) Tokui K, Adachi H, Waza M, et al: 17-DMAG ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration through well-preserved proteasome function in a SBMA model mouse. Hum Mol Genet 2009; 18: 898-910 – reference: 12) Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, et al: Reversible disruption of dynactin 1-mediated retrograde axonal transport in polyglutamine-induced motor neuron degeneration. J Neurosci 2006; 26: 12106-12117 – reference: 5) Adachi H, Waza M, Tokui K, et al: CHIP overexpression reduces mutant androgen receptor protein and ameliorates phenotypes of the spinal and bulbar muscular atrophy transgenic mouse model. J Neurosci 2007; 27: 5115-5126 – reference: 4) Banno H, Katsuno M, Suzuki K, et al: Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. Ann Neurol 2009; 65: 140-150 |
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| SourceType | Publisher |
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| SubjectTerms | アンドロゲン受容体 テストステロン バイオマーカー ポリグルタミン 根本治療 |
| Title | シンポジウム9―4 ポリグルタミン病への分子生物学的アプローチ 球脊髄性筋萎縮症に対する分子治療 |
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