Tumorspezifische, Hypoxie-basierte Aktivierung von EGFR-Inhibitoren

• Published in: Angewandte Chemie Vol. 126; no. 47; pp. 13144 - 13149
• Main Authors: Karnthaler-Benbakka, Claudia, Groza, Diana, Kryeziu, Kushtrim, Pichler, Verena, Roller, Alexander, Berger, Walter, Heffeter, Petra, Kowol, Christian R.
• Format: Journal Article
• Language: English; German
• Published: Weinheim WILEY-VCH Verlag 17.11.2014; WILEY‐VCH Verlag; Wiley Subscription Services, Inc
• Subjects: Chemistry; Cobalt; Hypoxie; Prodrugs; Tumortherapeutika; Tyrosinkinase-Inhibitor
• ISSN: 0044-8249; 1521-3757
• DOI: 10.1002/ange.201403936

Die Entwicklung von Rezeptor‐Tyrosinkinase‐Inhibitoren (TKIs) ist ein Meilenstein in der Entwicklung neuer Tumortherapeutika. Allerdings geht die TKI‐Therapie mit starken Nebenwirkungen und Chemotherapieresistenz einher. Ziel dieser Studie war die Synthese und präklinische Entwicklung eines neuen Inhibitors des Epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), der durch die spezifischen Eigenschaften des malignen Gewebes aktiviert wird. Zu diesem Zweck wurde ein CoIII‐basiertes “Prodrug‐Design” verwendet, das die gezielte Freisetzung des aktiven EGFR‐Inhibitors durch den im soliden Tumor auftretenden Sauerstoffmangel (Hypoxie) ermöglicht. Hierfür wurden mehrere neue EGFR‐hemmende Liganden mit Chelateinheiten synthetisiert, und derjenige mit dem größten EGFR‐hemmenden Potenzial wurde für die Komplexierung mit CoIII ausgewählt. Anschließend wurden hypoxische Aktivierung und Hemmung des EGFR‐Signalwegs nachgewiesen, und eine vielversprechende Aktivität des neuen Komplexes in vivo wurde gezeigt. Gezielter Angriff: Rezeptor‐Tyrosinkinase‐Inhibitoren sind essenzielle Tumortherapeutika, zeigen allerdings starke Nebenwirkungen. Daher wurde eine tumorspezifische Strategie für Inhibitoren des Epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) mithilfe Hypoxie‐basierter Aktivierung entwickelt. Die CoIII‐Prodrug zeigte selektive hypoxische Aktivierung unter Freisetzung des aktiven EGFR‐Inhibitors und potente krebshemmende Wirkung in humanen Xenograftmodellen.