ANÁLISE DE ALTERAÇÕES GENÔMICAS QUANTITATIVAS EM GENES APAGADORES (KDM1B E KDM7) EM LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA PEDIÁTRICA

• Published in: Hematology, Transfusion and Cell Therapy Vol. 44; p. S186
• Main Authors: Silva, ANDS, Teixeira, EB, Oliveira, MB, Rotella, LB, Viana, VBJ, Silva, MF, Gomes, JAB, Wanderley, AV, Oliveira, EHC, Khayat, AS
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: Elsevier España, S.L.U 01.10.2022
• ISSN: 2531-1379
• DOI: 10.1016/j.htct.2022.09.314

O presente estudo se propôs a investigar alterações secundárias em LLA, em pacientes com a ausência de rearranjos recorrentes, tais como as fusões gênicas, que são presentes na maioria dos casos estudados. Trata-se de um estudo observacional, com amostragem não-probabilística por conveniência. Foram analisados 16 pacientes pediátricos com LLA em ensaio aCGH, previamente negativos para os alvos moleculares de fusão (BCR-ABL, E2A-PBX1, MLL-AF4, TEL-AML1 e SIL-TAL). Todos os pacientes foram atendidos pelo hospital de referência do estado do Pará. Foram identificados 162 genes associados às classes de escritores, leitores e apagadores epigenéticos, destes foram selecionados 33 genes alterados na amostragem estudada e por fim, a última triagem, em artigos e bancos de dados, possibilitou incluir apenas os 17 genes com associação direta com aspectos tumorigênicos em leucemias e tumores sólidos. Dos 17 genes encontrados alterados: 29,5% deles, com base na literatura, são apagadores epigenéticos, destes os genes KDM1B e KDM7 foram encontrados em 40% das amostras analisadas. O teste exato de Fisher foi utilizado para verificar associação dos dados clínicos dos pacientes com as alterações encontradas, considerando significativo um p-value ≤ 0.05 e IC 95%. Os testes estatísticos foram executados com auxílio do software livre PSPP. O presente estudo identificou que nas amostras de LLA houve ganho do gene KDM1B. Mormente, deve-se pontuar que a histona específica-lisina desmetilase (KDM1B) atua como um repressor transcricional, sendo importante para fatores de alongamento transcricional e para a RNA polimerase II fosforilada. Além disso, atua em diversas funções biológicas como impressão genômica, regulação da transcrição, reprogramação, DNA metiltransferases e sinalização de fator de crescimento. Segundo achados da literatura o knockdown de KDM1B inibiu significativamente a proliferação de células de Câncer Pancreático, com aumento significativo da apoptose de células PANC-1 e SW1990 e promoção da ativação de p-ERK1/2, p-Smad2, p-p53, PARP clivada, Caspase-3 clivada, Caspase-7 clivada, p-eIF2a e Survivina, enquanto IkBa foi suprimida. Nossos dados também demonstraram que KDM7B (PHF8) apresentou CNAs do tipo ganho. Essa desmetilase catalisa os substratos H3K9me1/me2 e H4K20me1 e é importante para o embriogênese humana e sua regulação positiva está associada aos aspectos cancerígenos como, proliferação, migração, invasão e metástase. Estudos demonstram que o knockdown de PHF8 mostrou inibir a proliferação e promover a apoptose de células in vitro de LLA adulto por meio da via de sinalização MEK / ERK. Sendo assim, os papeis oncogênicos de KDM7B foram previamente relatados, e nossos resultados reiteram esta informação. Sabe-se que o desenvolvimento dos tumores malignos é resultado da contribuição de alterações no genoma e também no epigenoma, por isso, esse trabalho se voltou, especialmente para o âmbito da epigenética, uma vez que é uma área pouco entendida no processo leucemogênico, logo, a importância de analisar os efeitos de genes apagadores como KDM1B e KDM7 na LLA. Embora, não houvesse alguma alteração com fatores clínicos da doença, as alterações genéticas aqui descritas, tem potencial impacto no processo de leucemogênese na LLA. Estes resultados sugerem que estudos mais aprofundados devam ser dedicados a estes dois reguladores epigenéticos.