Schéma d’essai de phase II pour les traitements innovants en oncologie avec un critère efficacité-toxicité trinomial

• Published in: Revue d'épidémiologie et de santé publique Vol. 68; p. S112
• Main Authors: Mulier, G., Biard, L.
• Format: Journal Article
• Language: French
• Published: Elsevier Masson SAS 01.09.2020
• Subjects: Essai clinique; Immunothérapie; Phase II; Immunothérapie; Phase II; Essai clinique
• ISSN: 0398-7620
• DOI: 10.1016/j.respe.2020.03.031

L’apparition de nouvelles classes de traitements en oncologie, telles que les immunothérapies, remet en cause l’utilisation des schémas d’essais cliniques de phases précoces usuels, développés initialement pour les chimiothérapies cytotoxiques (CT), en lien avec des propriétés pharmacologiques différentes (par exemple effets retardés, relations dose-effet non monotones). Les schémas combinant l’évaluation de la toxicité et de l’efficacité sont actuellement favorisés [1,2]. Lin et al. ont récemment proposé un schéma de phase II bayésien optimal prenant en compte le délai de survenue des événements d’intérêt (TOP design) [3]. Ce schéma inclut des analyses intermédiaires avec règles d’arrêt et permet de maintenir un recrutement continu de patients associé à une fenêtre d’observation prolongée, contrairement aux schémas usuels tel que le schéma de Simon en deux étapes. De plus, il permet la combinaison de plusieurs critères, de toxicité ou efficacité, pour définir les règles d’arrêt. Ainsi, le schéma TOP a été développé initialement pour l’évaluation conjointe de l’efficacité et de la toxicité, à l’aide d’un modèle multinomial avec quatre issues possibles pour un patient : « efficacité sans toxicité », « toxicité sans efficacité », « efficacité et toxicité », « pas d’efficacité, pas de toxicité ». Néanmoins, dans certains contextes cliniques, la survenue d’une toxicité est limitante et empêche la poursuite du traitement, devenu inacceptable [4]. L’objectif est de développer et d’évaluer ce schéma pour les essais de phase II où la survenue d’une toxicité est inacceptable et où trois issues définissent un critère de jugement trinomial : « efficacité sans toxicité », « toxicité, avec ou sans efficacité », « pas d’efficacité, pas de toxicité ». Le critère de jugement est modélisé par une loi Dirichlet-multinomiale. Les règles d’arrêt, pour futilité ou toxicité, reposent sur l’estimation des distributions a posteriori des probabilités d’efficacité et de toxicité. Les observations incomplètes lors d’une analyse intermédiaire sont prises en compte par pondération en fonction du suivi disponible. Les propriétés du schéma sont évaluées avec une étude de simulations : risques d’erreur de type I et II, nombre de toxicités, durée. Différents scénarios sont considérés selon les règles de décision utilisées [taille d’effet attendue pour l’efficacité et la toxicité], les probabilités d’efficacité et de toxicité vraies simulées, et les durées respectives des fenêtres d’évaluation de l’efficacité et la toxicité. Le schéma proposé présente des propriétés valides en termes de risque d’erreur de type I et de puissance. Il est adapté aux essais de phase II en oncologie avec une fenêtre d’observation prolongée, permettant le recrutement continu des patients, en parallèle d’analyses séquentielles avec règles d’arrêt.